用药指南

Ⅳ期前列腺癌的一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期前列腺癌患者的一线治疗方案：激素疗法（恩扎卢胺）。激素疗法（恩扎卢胺）治疗Ⅳ期前列腺癌医学证据激素治疗是转移性前列腺癌的主要治疗方法。治愈很少，如果有的话，但大多数患者对治疗有明显的主观或客观反应。前列腺癌激素治疗的基石是药物或手术去势，以阻止睾丸产生睾酮。这通常被称为雄激素剥夺疗法 (ADT)，可以通过双侧睾丸切除术或使用促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂或拮抗剂来实现。最有效的纯激素方法采用 ADT 和以下药物之一的组合。在随机、对照、开放标签的 III 期ENZAMET试验 (NCT02446405)[1]中，1,125 名患有去势敏感性前列腺癌的男性被随机分配接受单独的ADT或ADT加恩扎卢胺 (160 mg PO qd)。[2]a.联合治疗组的 3 年 OS 率为 80%，ADT 单药治疗组为 72%（HR，0.67；95% CI，0.52-0.86）。b.联合治疗组的PSA PFS (HR, 0.39, P < .001) 和临床 PFS (HR, 0.40; P < .001) 也更长。c.恩扎卢胺组 42% 的患者报告严重不良事件，而单药治疗组为 34%。1.恩扎卢胺组更频繁地停止治疗（33 对 14 次事件），癫痫发作和疲劳在恩扎卢胺组中更常见：7 名男性（1%）在恩扎卢胺组中有癫痫发作，而在ADT单独组中则没有。2.联合治疗组中有6%的男性报告了 3 至 4 级疲劳，而单独使用ADT组的这一比例为 1%。参考资料：[1]Enzalutamide in First Line Androgen Deprivation Therapy for Metastatic Prostate Cancer[NCT02446405].[2]Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al.: Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 381 (2): 121-131, 2019.

Ⅳ期前列腺癌的一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了Ⅳ期前列腺癌患者的一线治疗方案：激素疗法（阿帕他胺）。激素疗法（阿帕他胺）治疗Ⅳ期前列腺癌医学证据激素治疗是转移性前列腺癌的主要治疗方法。治愈很少，如果有的话，但大多数患者对治疗有明显的主观或客观反应。前列腺癌激素治疗的基石是药物或手术去势，以阻止睾丸产生睾酮。这通常被称为雄激素剥夺疗法 (ADT)，可以通过双侧睾丸切除术或使用促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂或拮抗剂来实现。最有效的纯激素方法采用 ADT 和以下药物之一的组合：在随机、对照、双盲 III 期TITAN试验 (NCT02489318)[1]中，1,052 名患有转移性、去势敏感性前列腺癌的男性被随机分配接受单独的ADT或ADT加阿帕他胺（240 mg PO qd）或安慰剂。 [2]1.阿帕他胺组的 2 年 OS 率为 82.4%，安慰剂组为 73.5%（HR，0.67；95% CI，0.51-0.89）。2.阿帕他胺组的影像学无进展生存期（PFS）为 68.2%，安慰剂组为 47.5%（HR，0.48；95% CI，0.39-0.60）。3.阿帕他胺组 42.2% 的患者和安慰剂组 40.8% 的患者报告了 3 级或 4 级不良事件。4.阿帕他胺与癫痫发作风险增加有关，因此有癫痫病史或癫痫倾向的男性被排除在该试验之外。参考资料：[1]A Study of Apalutamide (JNJ-56021927, ARN-509) Plus Androgen Deprivation Therapy (ADT) Versus ADT in Participants With mHSPC[NCT02489318].[2]Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al.: Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 381 (1): 13-24, 2019. 

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：铂类难治性或铂类耐药性复发-单独使用贝伐珠单抗。单独使用贝伐珠单抗治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据三项 II 期研究显示了这种抗体对血管内皮生长因子的活性。a.第一项研究 ( GOG-0170D )[1]包括 62 名仅接受过一到两次治疗的患者。由于在一线治疗后的初始间隔为 12 个月或更长时间，最后这些患者接受了一种额外的基于铂的治疗方案，并且还必须具有 0 或 1 的体能状态。[2] 患者接受的剂量为 15 mg/每 21 天公斤。1.有 2 例完全缓解和 11 例部分缓解，中位 PFS 为 4.7 个月，OS为17个月。在铂敏感和铂抗性亚群中都注意到了这种活性。b.第二项研究仅包括使用相同剂量方案的铂类耐药疾病患者。1.该研究因 44 名患者中有 5 名出现肠穿孔而停止，其中一名是致命的；已观察到七种部分反应。[3] 这种增加的肠穿孔风险与之前的三种或多种治疗有关。[4-5] [证据级别：3iiiDii ]c.第三项研究 ( CCC-PHII-45 )[6]包括 70 名患者，他们每天接受 50 mg 口服环磷酰胺，以及贝伐单抗（10 mg/kg q 2 周）。1.17 例患者出现部分缓解，4 例患者出现肠穿孔。[7]参考资料：[1]Bevacizumab in Treating Patients With Persistent or Recurrent Ovarian Epithelial Cancer or Primary Peritoneal Cancer[NCT00022659].[2]Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al.: Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 25 (33): 5165-71, 2007.[3]Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al.: Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 25 (33): 5180-6, 2007.[4]Vasey PA, McMahon L, Paul J, et al.: A phase II trial of capecitabine (Xeloda) in recurrent ovarian cancer. Br J Cancer 89 (10): 1843-8, 2003. [5]Kaye SB: Bevacizumab for the treatment of epithelial ovarian cancer: will this be its finest hour? J Clin Oncol 25 (33): 5150-2, 2007.[6]Bevacizumab and Low-Dose Cyclophosphamide in Treating Patients With Recurrent Ovarian Epithelial or Primary Peritoneal Cancer[NCT00072566].[7]Garcia AA, Hirte H, Fleming G, et al.: Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the California, Chicago, and Princess Margaret Hospital phase II consortia. J Clin Oncol 26 (1): 76-82, 2008.

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：铂类难治性或铂类耐药性复发-化疗加或不加贝伐珠单抗。化疗加或不加贝伐珠单抗治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据Avastin 用于铂类耐药的上皮性卵巢癌 ( AURELIA [NCT00976911])[1]试验是一项开放标签的随机试验，旨在评估在铂类耐药复发性卵巢癌患者的标准化疗中添加贝伐珠单抗的效果。 [2] 符合条件患者患有铂类耐药疾病（完成一个方案后 6 个月内进展）并且之前的方案不超过两个。铂类难治性疾病患者（在接受含铂方案期间疾病进展的患者）和有肠道受累临床或放射学迹象的患者不合格。根据医生的偏好，患者被开出以下三种化疗方案之一：1.聚乙二醇化脂质体多柔比星 40 mg/m 2在第 1 天静脉注射，每 4 周一次。2.紫杉醇 80 mg/m 2在第 1、8、15 和 22 天静脉注射，每 4 周一次。3.拓扑替康 4 mg/m 2在第 1、8 和 15 天静脉注射，每 4 周一次；或 1.25 mg/m 2静脉注射，每 3 周第 1 天至第 5 天。然后，患者被随机分配接受单独化疗或贝伐珠单抗化疗（每 2 周 10 mg/kg，如果采用 3 周给药方案，则每 3 周 15 mg/kg）。对于仅化疗组的患者，在进展时允许交叉使用含贝伐珠单抗的方案。PFS 是主要结果，反应率、OS、安全性和生活质量用作次要终点。入组包括 361 名患者，仅化疗组的中位随访时间为 13.9 个月，化疗加贝伐珠单抗组的中位随访时间为 13.0 个月。1.贝伐珠单抗组患者的 PFS 更长（HR，0.48；95% CI，0.38 至 0.60）；单独化疗组的中位 PFS 为 3.4 个月，而化疗加贝伐珠单抗组为 6.7 个月。2.单独化疗组的客观缓解率为 12.6%，而化疗加贝伐珠单抗组的客观缓解率为 30.9%。3.方案之间的 OS 没有统计学上的显着差异（单独化疗 13.3 个月与化疗加贝伐珠单抗 16.6 个月）。4.与仅化疗组的患者相比，化疗加贝伐珠单抗组的患者高血压和蛋白尿的发生率增加。5.接受化疗加贝伐珠单抗的患者中有 2% 发生 GI 穿孔，这反映了该研究严格的排除标准。6.研究的生活质量部分的主要终点是在方案的第 8 周至第 9 周对化疗加化疗患者的评估模块的腹部和胃肠道症状部分的 15% 或更大的绝对改善。贝伐珠单抗组。[3][证据级别：1iC ]该研究使用了欧洲癌症研究和治疗组织卵巢癌模块 28 和癌症治疗功能评估 - 卵巢癌症状指数在基线和每8 至 9 周直至疾病进展。尽管研究设计存在一些局限性，[4] 与基线相比，化疗加贝伐珠单抗组的更多患者的 GI 评分提高了 15% 或更多。对于化疗加贝伐珠单抗组，115 名患者中有 34 名（29.6%）表现出改善，而 118 名患者中有 15 名（12.7%）在单独化疗组中表现出改善（差异，16.9%；95% CI，6.1%– 27.6%；P = .002）。这些研究证实了在卵巢癌化疗中加入贝伐珠单抗可以改善 PFS。在 OCEANS 试验中，进展的 HR 甚至比一线试验更为突出，当贝伐珠单抗-化疗组合延长至超过 6 个周期直至进展时，观察到了显着效果。总之，贝伐珠单抗在铂敏感和铂耐药复发的相对风险和 PFS 率方面取得的改善一直高于单独化疗所取得的改善。然而，必须考虑贝伐珠单抗相关的毒性作用。参考资料：[1]AURELIA: A Study of Avastin (Bevacizumab) Added to Chemotherapy in Patients With Platinum-resistant Ovarian Cancer[NCT00976911].[2]Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al.: Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 32 (13): 1302-8, 2014.[3]Stockler MR, Hilpert F, Friedlander M, et al.: Patient-reported outcome results from the open-label phase III AURELIA trial evaluating bevacizumab-containing therapy for platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 32 (13): 1309-16, 2014.[4]Liu JF, Cannistra SA: Emerging role for bevacizumab in combination with chemotherapy for patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 32 (13): 1287-9, 2014.. 

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：含或不含抗血管生成药物的PARP抑制剂（芦卡帕尼）。含或不含抗血管生成药物的PARP抑制剂（芦卡帕尼）治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据a.Rucaparib（芦卡帕尼）在ARIEL2 (NCT01891344)[1]中进行了 II 期评估，这是一项开放标签研究，招募了 206 名患者，其中 204 人实际接受了药物治疗（192 人实际上在可分类的亚组中），并且在 2013 年 10 月至 11 月期间出现了高级别铂敏感复发2014.[2][证据级别：3iiDiii ] 研究了以下三个基于肿瘤突变分析的预定义同源重组缺陷亚组：1.BRCA突变体（有害的遗传或体细胞）（n = 40）。2.通过下一代测序分析（LOH 高）（n = 82）量化的BRCA野生型和高杂合性丢失（LOH）。3.BRCA野生型和低 LOH (LOH 低) (n = 70)。该药每天两次以 600 mg 口服给药，患者接受治疗直至疾病进展或因其他原因停药。204 名患者的中位治疗时间为 5.7 个月。1.对有有害BRCA突变的患者开始 rucaparib（芦卡帕尼）治疗后的中位 PFS为 12.8 个月（95% CI，9.0-14.7）；对于 LOH 患者，高为 5.7 个月（范围，5.3-7.6 个月），低为 5.2 个月（范围，3.6-5.5 个月）。2.该研究还表明，BRCA和其他同源重组相关基因（如RAD51C ）的突变和甲基化状态可能与BRCA野生型肿瘤中的高基因组 LOH 相关，从而使对 rucaparib（芦卡帕尼）的反应率高于在患有低基因组 LOH。b.在一项随机双盲、安慰剂对照的 III 期试验 ( ARIEL3 [NCT01968213])[3]中，Rucaparib（芦卡帕尼）后来被评估为对铂类治疗有反应后的维持治疗。 [4] 为了符合条件，患者患有以前接受过治疗的高级别癌至少两个含铂方案，并且对最后一个含铂方案已达到完全或部分反应。从 2014 年 4 月到 2016 年 7 月，在 2:1 的治疗分配中，375 名患者接受了rucaparib（芦卡帕尼），189 名患者接受了安慰剂。1.研究者确定的 PFS 是对以下三个确定的嵌套治疗组使用降级程序的主要终点：1)已知具有有害种系或体细胞BRCA突变的患者：rucaparib（芦卡帕尼）组的 PFS 为 16.6 个月（95% CI，13.4-22.9），而安慰剂组为 5.4 个月（95% CI，3.4-6.7；HR，0.23；95% CI，0.16–0.34； P < .0001)。2)具有同源重组缺陷的患者：rucaparib（芦卡帕尼）组的 PFS 为 13.6 个月（95% CI，10.9-16.2），而安慰剂组为 5.4 个月（95% CI，5.1-5.6；HR，0.32；95% CI，0.24-0.42 ; P < .00011)。3)意向治疗人群：rucaparib（芦卡帕尼）组的 PFS 为 10.8 个月（95% CI，8.3-11.4），而安慰剂组为 5.4 个月（95% CI，5.3-5.5；HR，0.24-0.42；P < . 0001。2.rucaparib（芦卡帕尼）组与安慰剂组相比，治疗中出现的 3 级或更高级别的不良事件主要包括贫血（19% 对 1%）和丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高（10% 对 0%）。3.在所有队列的更新结果、意向治疗和安全性分析中，中位随访 28 个月时，与安慰剂相比，rucaparib（芦卡帕尼）在 PFS 方面具有显着的持续优势（14.3 个月对 8.8 个月 [HR，0.43； 95% CI, 0,35−0.53]).[5][证据级别：1iiDiii ]4.第一次后续治疗的时间、后续治疗的进展时间和开始第二次后续治疗的时间也显着有利于 rucaparib。5.此前曾报道过发生 3 起 AML/骨髓增生异常治疗相关事件，接受 rucaparib（芦卡帕尼）的患者中有 22% 的患者发生治疗出现的严重不良事件，而接受安慰剂的患者为 11%。6.贫血是归因于 rucaparib（芦卡帕尼）的最常见毒性（在 22% 的患者中）。7.在这项试验的质量调整 PFS 和质量调整时间（无症状或毒性）的分析中，两项测定均证实，与安慰剂相比，在所有预定义队列中，rucaparib（芦卡帕尼）是有益的。[6]参考资料：[1]A Study of Rucaparib in Patients With Platinum-Sensitive, Relapsed, High-Grade Epithelial Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer (ARIEL2)[NCT01891344].[2]Swisher EM, Lin KK, Oza AM, et al.: Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18 (1): 75-87, 2017.[3]A Study of Rucaparib as Switch Maintenance Following Platinum-Based Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive, High-Grade Serous or Endometrioid Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal or Fallopian Tube Cancer[NCT01968213].[4]Coleman RL, Oza AM, Lorusso D, et al.: Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390 (10106): 1949-1961, 2017.[5]Ledermann JA, Oza AM, Lorusso D, et al.: Rucaparib for patients with platinum-sensitive, recurrent ovarian carcinoma (ARIEL3): post-progression outcomes and updated safety results from a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (5): 710-722, 2020.[6]Oza AM, Lorusso D, Aghajanian C, et al.: Patient-Centered Outcomes in ARIEL3, a Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Rucaparib Maintenance Treatment in Patients With Recurrent Ovarian Carcinoma. J Clin Oncol 38 (30): 3494-3505, 2020.

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：含或不含抗血管生成药物的PARP抑制剂（尼拉帕利）。含或不含抗血管生成药物的PARP抑制剂（尼拉帕利）治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据a.2015年至2017 年，在一项多中心、开放标签、单臂 II 期试验 ( QUADRA [NCT02354586]) [1]中研究了Niraparib（尼拉帕利）作为卵巢癌患者的晚期治疗的活性。 [2] 它招募了 463 名接受过四个（范围，3-5）之前方案的中位数（151 名患者为铂类耐药，161 名患者为铂类难治性）。1.在主要疗效可测量人群中，47 名患者中有 13 名根据 RECIST 做出了反应。[2][证据级别：3iiiDiii ]2.同源重组缺陷是反应的预测因子。b.尼拉帕尼在一项双盲、安慰剂对照的 III 期试验中得到进一步评估，该试验纳入了 533 名对铂类敏感、主要为高级别浆液性卵巢癌的患者，他们以 2:1 的比例随机分配到口服尼拉帕利或安慰剂维持组，以及其次是 PFS 的主要终点。[3] 根据BRCA分析，根据是否存在 g BRCA或非BRCA同源重组缺陷阳性卵巢癌或非BRCA同源重组缺陷阴性卵巢癌对患者进行分类从肿瘤和血液样本中检测（无数遗传学）。1.与安慰剂相比，接受niraparib（尼拉帕利）的患者的中位 PFS 持续时间显着延长。[3][证据级别：1iiDiii ] 不同类别的比较范围为 HR，g BRCA癌症为 0.27（21.0 个月对 5.5 个月），HR，为 0.38非BRCA癌症，同源重组缺陷阳性癌症（12.9 个月 vs. 3.8 个月），非BRCA同源重组缺陷阴性癌症的 HR 为 0.45（9.3 个月 vs. 3.9 个月）。2.研究期间，接受尼拉帕利治疗的患者中有 16.1% 的患者死亡，而安慰剂治疗的患者中有 19.3% 的患者死亡。3.三分之一到近二分之一的患者至少接受过三种先前的治疗方法，包括：1)接受尼拉帕利治疗的患者通过剂量调整处理的 3 级或 4 级不良事件包括血小板减少症（33.8% 的患者）、贫血（25.3%）和中性粒细胞减少症（19.6%）。2)接受尼拉帕利的患者在开始剂量为 300 mg 每天一次时出现其他过度严重毒性，包括疲劳（30 名患者对安慰剂组 1 名患者）、高血压（30 名患者对安慰剂组 4 名患者）、恶心（在11 名患者对安慰剂组 2 名）和呕吐（7 名患者对安慰剂组 1 名）。3)ENGOT-OV16/NOVA试验 (NCT01847274)[4]的后续分析根据 g 患者最后一次含铂化疗的最佳反应（部分反应 [PR] 或完全反应 [CR]）更新尼拉帕利或安慰剂维持后的 PFS BRCA突变和非 g BRCA突变队列。 [5]（1）与安慰剂相比，尼拉帕利的 HR 显着，并且在两组中均可见。（2）在患者报告的结果中没有观察到有意义的差异。4.对一线含铂化疗 ( NCT01847274 )[6]有反应的同源重组缺陷阳性晚期卵巢癌患者进行尼拉帕尼维持治疗的 III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT01847274）已接近患者招募，结果待定。5.其他 PARP抑制剂试验一直在探索它们在铂类耐药疾病中的作用以及它们与其他药物联合的作用。参考资料：[1]A Study of Niraparib in Patients With Ovarian Cancer Who Have Received Three or Four Previous Chemotherapy Regimens[NCT02354586].[2]Moore KN, Secord AA, Geller MA, et al.: Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 20 (5): 636-648, 2019.[3]Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al.: Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med 375 (22): 2154-2164, 2016. [4]A Maintenance Study With Niraparib Versus Placebo in Patients With Platinum Sensitive Ovarian Cancer[NCT01847274].[5]Del Campo JM, Matulonis UA, Malander S, et al.: Niraparib Maintenance Therapy in Patients With Recurrent Ovarian Cancer After a Partial Response to the Last Platinum-Based Chemotherapy in the ENGOT-OV16/NOVA Trial. J Clin Oncol 37 (32): 2968-2973, 2019.[6]A Maintenance Study With Niraparib Versus Placebo in Patients With Platinum Sensitive Ovarian Cancer[NCT01847274].

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：含或不含抗血管生成药物的PARP抑制剂（奥拉帕利）。含或不含抗血管生成药物的PARP抑制剂（奥拉帕利）治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据a.在一项奥拉帕利维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照 II 期试验中，符合条件的患者患有对铂类敏感的高级别浆液性卵巢癌。患者被随机分配接受奥拉帕利（400 mg bid）或安慰剂。资格不需要具有 ag BRCA1或 g BRCA2突变；然而，实验组 23% 的患者和安慰剂组 22% 的患者具有已知的BRCA1或BRCA2突变。主要终点是 PFS。[1][证据级别：1iiDiii ]1.奥拉帕利组患者的中位 PFS 为 8.4 个月，而安慰剂组患者为 4.8 个月（HR，0.35；95% CI，0.25–0.49；P < .001）。2.正如更新的报告中指出的那样，两组之间的 OS 没有差异。 [2]3.奥拉帕利组更常见的不良事件是恶心、疲劳、呕吐和贫血。b.奥拉帕利片剂（与之前的胶囊剂型相反）在SOLO2 (NCT01874353) [3]中进行了评估，这是一项针对高级别浆液性或子宫内膜样癌、PPC 或 FTC 患者的双盲、随机、安慰剂对照 III 期试验。患者有铂敏感复发，并被预选为BRCA1 / BRCA2突变。[4][证据级别：1iiDiii ]对先前铂和无铂间隔的反应（完全与部分）分层（> 6-12 vs. > 12 个月）和 2:1 随机分配到两片 150 毫克每天两次或匹配的安慰剂片剂中的奥拉帕利。在入组的 295 名符合条件的患者中，196名被分配到奥拉帕利组，99 名被分配到安慰剂组。1.主要终点是 PFS，奥拉帕利（19.1 个月 [95% CI，16.3-25.7]）明显优于安慰剂（5.5 个月 [范围，5.2-5.8 个月]；HR，0.30 [95% CI，0.22-0.41]；P < .0001)。2.18% 的接受奥拉帕利的患者和 8% 的接受安慰剂的患者经历了严重的不良事件。不良事件主要包括贫血、腹痛和肠梗阻。3.在这项试验中，与接受安慰剂的患者相比，对接受奥拉帕利的患者与接受安慰剂的患者进行了与健康相关的生活质量测量的综合评估。 [5] 试验结果指数评分用于预先指定的变化分析，显示满足了几次测量。此外，在接受奥拉帕利治疗的患者中，无明显毒性症状和质量调整 PFS 的时间更长。这些评估补充了其他测量，例如首次治疗时间和后续治疗时间或死亡时间，这些测量旨在补充 PFS 作为药物批准的主要终点。c.SOLO3 试验 [ NCT00628251 ][6]是一项采用 2:1 随机分组的 III 期研究，比较了奥拉帕利片剂与医生选择的非铂化疗（聚乙二醇化脂质体阿霉素、每周紫杉醇、吉西他滨或拓扑替康）治疗复发性铂敏感卵巢癌癌症和 g BRCA1 / BRCA2突变。[7] 之前一项关于每天两次 200 或 400 mg 奥拉帕利胶囊与聚乙二醇化脂质体阿霉素剂量水平的随机 II 期研究未能显示出优于化疗的优势。[8] 在 SOLO3 中， 178 名患者被分配接受奥拉帕利治疗，88 名患者接受了医生选择的化疗。主要终点是总体反应率。1.在评估的 151 名患者中，109 名对奥拉帕利有客观反应（14 名完全反应），而在评估的 72 名患者中，37 名对化疗有客观反应（2 名完全反应）。2.不良事件与奥拉帕利和化疗比较药物的既定安全性一致，但在这个预先治疗的人群中，四名接受奥拉帕利的患者和三名接受化疗的患者发展为急性髓性白血病（AML）/骨髓增生异常；分配接受奥拉帕利治疗的三名患者也出现了新的原发性恶性肿瘤。[7][证据级别：1iiDiii ]d.奥拉帕利还在多中心 II 期试验中被评估为单一药物，用于记录有生殖系BRCA1或BRCA2突变的患者。[9][证据级别：3iiiDiv ] 该试验对铂耐药卵巢癌、乳腺癌患者开放之前接受过三种或三种以上的治疗方案，之前给予吉西他滨的胰腺癌，或之前接受过激素治疗和一种全身治疗的前列腺癌。每天两次给予奥拉帕利400 mg。主要终点是反应率。共纳入 298 名患者。1.总体响应率为26.2%；卵巢癌患者的反应率为 31.1%。[9][证据级别：3iiiDiv ]该试验的数据被美国食品和药物管理局 (FDA) 用于批准 olaparib（奥拉帕利）用于已知BRCA1或BRCA2突变且先前三种治疗方案均失败 的卵巢癌患者。e.其他几项试验已将奥拉帕利与细胞毒性化学疗法或其他生物疗法相结合。[10,11]。1.已注意到PFS中的扩展，而不是OS中的扩展。参考资料：[1]Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al.: Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 366 (15): 1382-92, 2012.[2]Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al.: Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 15 (8): 852-61, 2014.[3]Olaparib Treatment in BRCA Mutated Ovarian Cancer Patients After Complete or Partial Response to Platinum Chemotherapy[NCT01874353].[4]Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al.: Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (9): 1274-1284, 2017. [5]Friedlander M, Gebski V, Gibbs E, et al.: Health-related quality of life and patient-centred outcomes with olaparib maintenance after chemotherapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT Ov-21): a placebo-controlled, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 19 (8): 1126-1134, 2018.[6]Dose-finding Study Comparing Efficacy and Safety of a PARP Inhibitor Against Doxil in BRCA+ve Advanced Ovarian Cancer (ICEBERG 3)[NCT00628251].[7]Penson RT, Valencia RV, Cibula D, et al.: Olaparib Versus Nonplatinum Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation (SOLO3): A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 38 (11): 1164-1174, 2020.[8]Kaye SB, Lubinski J, Matulonis U, et al.: Phase II, open-label, randomized, multicenter study comparing the efficacy and safety of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 30 (4): 372-9, 2012.[9]Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, et al.: Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol 33 (3): 244-50, 2015.[10]Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al.: Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 15 (11): 1207-14, 2014.[11]Oza AM, Cibula D, Benzaquen AO, et al.: Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 16 (1): 87-97, 2015.

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：铂敏感复发-贝伐珠单抗、其他靶向药物和聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂联合或不联合化疗-贝伐珠单抗加聚乙二醇化脂质体阿霉素/卡铂与贝伐珠单抗加吉西他滨/卡铂。贝伐珠单抗加聚乙二醇化脂质体阿霉素/卡铂与贝伐珠单抗加吉西他滨/卡铂治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据有关使用吉西他滨/卡铂的临床试验结果，请参阅表 [1 ,2] 两种比较剂的不良事件不同，但严重的不良事件在聚乙二醇化脂质体阿霉素/卡铂组中为 10%，在吉西他滨/卡铂组中为 9%。具体而言，可能与贝伐珠单抗有关的高血压危象发生在5名接受聚乙二醇化脂质体多柔比星/卡铂后的患者和 3 名接受吉西他滨/卡铂后的患者中。参考资料：[1]Pfisterer J, Shannon CM, Baumann K, et al.: Bevacizumab and platinum-based combinations for recurrent ovarian cancer: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (5): 699-709, 2020.[2]Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al.: OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 30 (17): 2039-45, 2012.

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：铂敏感复发-贝伐珠单抗、其他靶向药物和聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂联合或不联合化疗-卡铂或卡铂双联制剂中添加贝伐珠单抗。卡铂或卡铂双联制剂中添加贝伐珠单抗治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据a.NRG 肿瘤学小组或国家临床试验网络小组是国家外科辅助乳腺和肠道项目、放射治疗肿瘤学小组和 GOG 的联合研究工作 ( GOG-0213 [NCT00565851])[1]评估了手术减瘤和在对铂敏感的卵巢癌复发女性中增加贝伐珠单抗诱导和维持治疗。[2][证据级别：1iiA ] GOG-0213 的非手术部分具有 81% 的功效，真实 HR 为 0.75；它从 2007 年 12 月到 2011 年 8 月招募了 674 名女性，发表的分析是在中位随访超过 4 年后进行的。1.OS 没有显着差异：37.3 个月（95% CI，32.6-39.7）与 42.2 个月（95% CI，37.7-46.2）。2.中位 PFS 的次要终点显着支持加用贝伐单抗：单独化疗为 10.4 个月（95% CI，9.7-11）与 13.8 个月（95% CI，13.0-14.7）。3.贝伐珠单抗（15 mg/kg q 3 周）与化疗及其在维持治疗中的使用导致过多的 3 级和 4 级不良事件（单独化疗 8% 对 30%）、任何出血（12% 对 42%）和任何高血压（3% 对 41%）。b.在一项开放标签、随机、III 期试验 ( MITO16b/MANGO-OV2/ENGOT-ov17 [NCT01802749])[3]中，研究人员招募了 406 名在接受一线铂类治疗至少 6 个月后首次复发或进展的患者，包括诱导或维持期间的贝伐单抗。[4]该试验比较了卡铂双药联合或不联合贝伐珠单抗作为铂敏感复发患者的标准治疗。每个双药的给药方案各不相同，所有贝伐珠单抗均以 5 mg/kg/周的剂量率给药。21 名患者接受了卡铂/紫杉醇治疗，22 名患者接受了卡铂/紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗；99 名患者接受了顺铂/吉西他滨，98 名患者接受了顺铂/吉西他滨加贝伐珠单抗；83 名患者接受了聚乙二醇化脂质体阿霉素，83 名患者接受了聚乙二醇化脂质体阿霉素加贝伐珠单抗。该研究在 2013 年 12 月至 2016 年 11 月期间招募了患者。主要终点是研究者评估的 PFS，旨在将复发的 HR 降低至 0.67（90% 功效和双尾检验，α = .05）。1.标准化疗组患者的中位 PFS 为 8.8 个月（95% CI，8.4-9.3），而化疗加贝伐珠单抗组患者的中位 PFS 为 11.8 个月（HR，0.51；95% CI，10.8-12.9）。 [4][证据级别：1iiDiii ]2.两组的 OS 没有差异：标准组患者的中位 OS 为 27.1 个月，而化疗加贝伐珠单抗组患者的中位 OS 为 26.7 个月。3.客观缓解率分析确定，标准组 143 名患者中的 71 名和化疗加贝伐珠单抗组 130 名患者中的 90 名有完全或部分缓解。4.安全人群包括标准组的 200 名患者和化疗加贝伐珠单抗组的 201 名患者。两组均记录了许多严重不良事件：标准组 41 名患者发生 61 次事件，化疗加贝伐珠单抗组 52 名患者发生 76 次事件。5.高血压是主要的不良事件。在标准组中，93% 的患者出现高血压：166 名患者出现 1 级或 2 级高血压，20 名患者出现 3 级高血压。在化疗加贝伐珠单抗组中，98% 的患者出现高血压：139 名患者出现 1 级或 2 级高血压，58 名患者出现 3 级高血压。6.对于化疗加贝伐珠单抗组的患者，蛋白尿和鼻出血也是突出的 1 级或 2 级不良事件。该研究表明，加入贝伐珠单抗改善了 PFS，但并未带来任何 OS 益处，并且与毒性增加有关。该研究先于 PARP 抑制剂纳入铂敏感复发患者的 III 期试验。在本研究中对BRCA突变患者的子集分析中，标准组中只有 23 名患者和化疗加贝伐珠单抗组中的 30 名患者记录了有害突变。这些细节强调了在本研究期间和之后发生的靶向治疗的演变。参考资料：[1]Carboplatin, Paclitaxel and Gemcitabine Hydrochloride with or without Bevacizumab after Surgery in Treating Patients with Recurrent Ovarian, Epithelial, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer[NCT00565851].[2]Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, et al.: Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (6): 779-791, 2017.[3]Bevacizumab Beyond Progression in Platinum Sensitive Ovarian Cancer (MITO16MANGO2b)[NCT01802749].[4]Pignata S, Lorusso D, Joly F, et al.: Carboplatin-based doublet plus bevacizumab beyond progression versus carboplatin-based doublet alone in patients with platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (2): 267-276, 2021. 

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：铂敏感复发-贝伐珠单抗、其他靶向药物和聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂联合或不联合化疗-贝伐珠单抗与吉西他滨/卡铂。贝伐珠单抗与吉西他滨/卡铂治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据比较化疗和抗血管生成治疗在铂敏感复发性疾病中的疗效和安全性的卵巢癌研究 ( OCEANS [NCT00434642])[1]评估了贝伐珠单抗在治疗铂敏感复发中的作用（参见表 8中的其他试验）环境）。在这项双盲、安慰剂对照、化疗（吉西他滨加卡铂）联合或不联合贝伐珠单抗治疗复发性卵巢上皮癌、FTC 或 PPC 的 III 期试验中，242 名患者被随机分配到每组。与一线研究相比，在有反应的患者中允许治疗持续超过 6 个至 10 个周期，但没有维持治疗。 [2]1.当额外的生存数据变得成熟时，将出现后续分析；然而，在发表时，中位OS的差异并不明显，31% 的患者发生从安慰剂到贝伐珠单抗的交叉治疗。2.接受贝伐珠单抗的患者的中位 PFS 为 12.4 个月，而接受安慰剂的患者为 8.4 个月。3.与安慰剂相比，贝伐珠单抗对贝伐单抗组患者疾病进展影响的 HR 为 0.484（95% CI，0.388-0.605；P < .0001）。4.与贝伐珠单抗联合使用时，对化疗的客观反应增加（78.5% 对 57.4%；P < .0001）。5.贝伐珠单抗相关的毒性如高血压和蛋白尿比一线试验更为突出，但令人担忧的安全问题如胃肠道穿孔并未在研究期间发生。6.因不良事件而停止治疗的贝伐珠单抗更为常见（n = 55 vs. n = 12 安慰剂），但更少的患者因疾病进展而停止治疗（n = 104 贝伐单抗 vs. n = 160 安慰剂）。参考资料：[1]A Study of Carboplatin and Gemcitabine Plus Bevacizumab in Patients With Ovary, Peritoneal, or Fallopian Tube Carcinoma (OCEANS)[NCT00434642].[2]Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al.: OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 30 (17): 2039-45, 2012.