用药指南

晚期卵巢上皮癌一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对晚期卵巢上皮癌标准一线治疗方案：铂类化疗之前或之后的手术以及在诱导和/或巩固治疗中添加聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂-尼拉帕利和贝伐珠单抗。化疗前后的手术和PARP抑制剂（尼拉帕利和贝伐珠单抗）治疗晚期卵巢上皮癌医学证据1.一项双盲 III 期试验 ( SOLO-1 ) (NCT01844986)[1]在新诊断的具有BRCA1、BRCA2或两者均在含铂化疗后有完全或部分临床反应。[2] 2013 年 9 月至 2015 年 3 月对 391 名随机分配的患者进行了研究。在这些患者中，260 名患者被分配接受奥拉帕尼，131 名患者被分配接受安慰剂。除三名患者外，所有患者均在BRCA1 (n = 191) 或BRCA2中有种系突变（n = 66）。如果没有疾病证据，主要终点的分析将在 2 年后停止，或者一直持续到研究者评估的疾病进展。2 年时部分缓解的患者被允许以盲法方式接受干预。没有指定交叉，但停药后，患者可以根据研究者的判断接受治疗。主要终点是 PFS，其定义为从随机化时间到影像学客观疾病进展（q 12 周至 3 年），或任何原因导致的死亡。a.中位随访 41 个月后，奥拉帕尼组的疾病进展或死亡风险比安慰剂组低 70%（Kaplan-Meier 估计的 3 年 PFS 分别为 60% 和 27%；HR，0.3；95 % CI，0.23–0.41；P < .001)。b.39% 的接受奥拉帕尼的患者出现 3 级和 4 级不良事件，而接受安慰剂的患者为 18%。奥拉帕尼最常见的事件是疲劳、呕吐和贫血。接受奥拉帕尼的患者中有 12% 的患者停药，而接受安慰剂的患者为 2%。c.两组的生活质量均未发生显着变化。[2][证据级别：1iiDiii ]d.更新分析的结果表明，疾病进展或死亡的风险降低如下：[3]1)在接受前期或间期手术的患者中，奥拉帕尼组为 69%（HR，0.31；95% CI，0.21-0.46），而安慰剂组为 63%（HR，0.37；95% CI，0.24-0.58）；2)在手术后有残留或无残留疾病的患者中，奥拉帕尼组增加了 56%（HR，0.44；95% CI，0.25-0.77），而安慰剂组增加了 67%（HR，0.33；95% CI，0.23-0.46）；3)在基线时临床完全缓解或部分缓解的女性中，奥拉帕尼组 66%（HR，0.34；95% CI，0.24-0.47），而安慰剂组为 69%（HR，0.31；95% CI，0.18-0.52）；和4)在BRCA1或BRCA2突变的患者中，奥拉帕尼组 59%（HR，0.41；95% CI，0.30-0.56），而安慰剂组为 80%（HR 0.20；95% CI，0.10-0.37） 。2.一项双盲 III 期试验（PRIMA [NCT02655016]）[4]比较了维持性尼拉帕利（300 mg 片剂，每天一次，后来在 <77 kg 和/或基线血小板计数 <150,000/µL 的女性中修改为 200 mg）与安慰剂在高血糖患者中的比较在最后一个基于铂的化疗周期之前发生 - 级浆液性卵巢癌。[5] 由 myChoice (Myriad) 确定的同源重组缺陷存在于 50.9% 的患者中。在 2016 年 6 月至 2018 年 5 月的 2:1 随机化（niraparib，n = 487；安慰剂，n = 246）中，患者被分配用于比较同源重组缺陷（50.9%）和总体人群的 PFS 主要终点。a.在中位随访 13.8 个月时，同源重组缺陷人群的进展风险 HR 为 0.43（95% CI，0.31-0.59；P < .001），对应的中位 PFS 为 21.9 个月与 10.4 个月与安慰剂相比，有利于药物。在为本试验选择的总体人群中，HR 为 0.62，对应的中位 PFS 为 13.8 个月和 8.2 个月（95% CI，0.50-0.76；P < .001）。b.3 级或更高级别的不良事件，无致命性，包括 31% 的患者贫血、28.7% 的患者血小板减少和 12.8% 的患者中性粒细胞减少；尼拉帕利的 307 次停药中有 58 次是由不良事件引起的，而安慰剂的 175 次停药中有 5 次是由不良事件引起的。3.VELIA/GOG-3005 (NCT02470585) [6]是一项 III 期安慰剂对照研究，评估了口服 veliparib 添加到卡铂/紫杉醇一线诱导化疗并继续作为维持化疗的疗效。 [7] 该研究以 1:1:1 的比例随机分配 1,140 名患者接受化疗加安慰剂，然后接受安慰剂维持、化疗加维利帕尼，然后接受安慰剂维持，以及化疗加维利帕尼诱导和维持（标记为“全程维利帕尼”）。诱导期间 veliparib 的剂量为 150 mg，每天 2 次，完成 6 个周期而无进展的患者接受单药 veliparib（或匹配的安慰剂），每次 300 mg，每天 2 次，持续 2 周（标记为过渡期），如果没有剂量-注意到有限的副作用，每天两次升级到 400 毫克，另外 30 个周期的 3 周口服药物。该研究招募了 2015 年 7 月至 2017 年 7 月的患者，并在中位 28 个月的随访期间对数据进行了分析。与上面的 PRIMA 研究一样，BRCA突变队列，2) 同源重组缺陷队列（包括前面的队列），和 3) 意向治疗人群。a.在 28 个月的中位随访中，BRCA突变队列的 PFS 为 34.7 个月，而仅化疗组为 22.0 个月（未比较添加诱导 veliparib 而没有维持veliparib）。这对应于 0.44 的 HR（95% CI，0.28-0.68；P < .001）。b.对于同源重组缺陷人群，veliparib 整个组的 PFS 中位数为 31.9 个月，而单独化疗组为 20.5 个月，HR 为 0.57（95% CI，0.43-0.76；P < .001）。c.在所选的总体人群中，veliparib 整个治疗组的中位 PFS 为 23.5 个月，而单独化疗组为 17.3 个月，对应的 HR 为 0.68（95% CI，0.56-0.83；P < .001）。d.当与化疗联合使用时，Veliparib 会导致更高的贫血和血小板减少症发生率，并且总体上会导致恶心和疲劳。在维持期与进展无关的不良事件导致 82 名患者停药。在整个队列中接受维利帕尼维持治疗的 377 名患者中，有 40 名患者撤回了对试验药物的同意，化疗加安慰剂队列的 371 名患者中有 22 名患者撤回了对试验药物的同意，维利帕尼中的 24 名患者仅作为维持治疗。未在比较中进一步分析）383 名患者的队列撤回了对试验药物的同意。4.PAOLA1 (NCT02477644) [8]是一项安慰剂对照试验，比较了卡铂/紫杉醇的一线化疗，随后贝伐珠单抗维持 2 年，以及在维持期使用奥拉帕尼与安慰剂。[9] 该研究包括 537 名评估BRCA突变（包括体细胞突变）和非同源重组缺陷队列。a.贝伐单抗联合奥拉帕尼组 29% 的BRCA突变患者的 PFS为 37.2 个月，而贝伐珠单抗单独维持组为 21.7 个月，对应的 HR 为 0.31。b.对于非BRCA人群，HR 为 0.71，对应的中位 PFS 为 18.9 个月与 16.0 个月。c.对于总体人群，HR 为 0.59，对应于贝伐珠单抗联合奥拉帕尼组的 PFS 为 22.1 个月，而贝伐珠单抗单独维持组为 16.6 个月。参考资料：[1]Olaparib Maintenance Monotherapy in Patients With BRCA Mutated Ovarian Cancer Following First Line Platinum Based Chemotherapy[NCT01844986].[2]Moore K, Colombo N, Scambia G, et al.: Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med 379 (26): 2495-2505, 2018.[3]DiSilvestro P, Colombo N, Scambia G, et al.: Efficacy of Maintenance Olaparib for Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer With a BRCA Mutation: Subgroup Analysis Findings From the SOLO1 Trial. J Clin Oncol 38 (30): 3528-3537, 2020.[4]A Study of Niraparib (GSK3985771) Maintenance Treatment in Participants With Advanced Ovarian Cancer Following Response on Front-Line Platinum-Based Chemotherapy[NCT02655016].[5]González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al.: Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med 381 (25): 2391-2402, 2019.[6]Veliparib With Carboplatin and Paclitaxel and as Continuation Maintenance Therapy in Adults With Newly Diagnosed Stage III or IV, High-grade Serous, Epithelial Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer[NCT02470585].[7]Coleman RL, Fleming GF, Brady MF, et al.: Veliparib with First-Line Chemotherapy and as Maintenance Therapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med 381 (25): 2403-2415, 2019. [8]Platine, Avastin and OLAparib in 1st Line (PAOLA-1)[NCT02477644].[9]Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al.: Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med 381 (25): 2416-2428, 2019.

晚期卵巢上皮癌一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对晚期卵巢上皮癌标准一线治疗方案：铂类化疗之前或之后的手术，以及在诱导和/或巩固治疗中加入贝伐珠单抗（手术后化疗和贝伐单抗）。两项 III 期试验GOG-0218 [NCT00262847][1]和ICON7[NCT00483782][2]评估了贝伐单抗在手术细胞减灭术后卵巢上皮癌一线治疗中的作用。 [3,4]当贝伐珠单抗加入初始化疗并每3周持续16和12个额外周期时，PFS适度改善，作为维持期。手术后化疗和贝伐珠单抗治疗晚期卵巢上皮癌医学证据a.GOG-0218 是一项双盲、随机、对照试验，包括1,873名III或IV期疾病的女性，她们都接受了化疗——卡铂 (AUC, 6) 和紫杉​​醇 (175 mg/m 2六个周期)。40% 的女性患有次优切除的 III 期疾病，26% 的女性患有 IV期疾病。该研究的主要终点是PFS。[3][证据级别：1iDiii ] 参与者被随机分配接受以下各项：1.化疗加安慰剂（周期 2-22）（对照组）。2.化疗加贝伐珠单抗（15 mg/kg 周期 2-6），然后是安慰剂（周期 7-22）（贝伐珠单抗起始组）。3.化疗加贝伐珠单抗（15 mg/kg 周期 2-22）（贝伐珠单抗全组）。试验结果表明：1.对照组和贝伐珠单抗起始组之间的 PFS 没有差异。2.与对照组相比（14.1 个月对 10.3 个月），贝伐珠单抗全组的 PFS显著增加，贝伐珠单抗全组的 HR疾病进展 或死亡为 0.717（95% CI，0.625 –0.824；P < .001)。3.对照组的中位 OS 为 39.3 个月，贝伐珠单抗初始组为 38.7 个月，贝伐珠单抗全程组为 39.7 个月。4.三组之间的生活质量没有差异。贝伐珠单抗组2级或更高级别的高血压比安慰剂组更常见。5.贝伐珠单抗整个治疗组（607 人中有 10 人，2.3%）比对照组（601 人中有 6 人，1.0%）有更多的治疗相关死亡。b.ICON7 将初始手术后的 1,528 名女性随机分配到化疗组——卡铂（AUC，5或 6）加紫杉醇（175 mg/m 2六个周期）或化疗加贝伐单抗（7.5 mg/kg 六个周期），然后是贝伐珠单抗单独进行额外的12个周期。9% 的患者患有早期高级别肿瘤；70% 患有IIIC或IV期疾病；26% 在开始化疗前有超过1cm的残留肿瘤。PFS 是主要的结局指标。[4][证据级别：1iiDiii ]a.对照组的中位 PFS 为 17.3 个月，贝伐单抗组为 19 个月。贝伐珠单抗组的HR疾病进展 或死亡为 0.81（95% CI，0.70-0.94； P = .004）。b.贝伐珠单抗组3级或更高级别的不良事件更常见，出血、高血压（2 级或更高级别）、血栓栓塞事件（3 级或更高级别）和胃肠道穿孔增加。c.两组的生活质量没有差异。d.2015 年，ICON7 作者报告了更新的生存分析。 [5]1.标准化疗患者的 44.6 个月 (95% CI, 43.2–45.9) 与接受贝伐珠单抗化疗诱导，然后完成 1 年的贝伐珠单抗维持治疗的患者的 45.5 个月 (44.2–46.7) 没有显着差异（log-等级P = .85）。在贝伐珠单抗首次在铂类耐药环境中获得批准后，这两项研究支持美国食品和药物管理局 (FDA) 在一线环境中批准贝伐单抗，无论是在诱导期间还是作为巩固治疗（AURELIA [NCT00976911][6]试验）。参考资料：[1]Carboplatin and Paclitaxel With or Without Bevacizumab in Treating Patients With Stage III or Stage IV Ovarian Epithelial, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer[NCT00262847].[2]Carboplatin and Paclitaxel With or Without Bevacizumab in Treating Patients With Newly Diagnosed Ovarian Epithelial Cancer, Fallopian Tube Cancer, or Primary Peritoneal Cavity Cancer[NCT00483782].[3]Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al.: Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 365 (26): 2473-83, 2011.[4]Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al.: A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 365 (26): 2484-96, 2011.[5]Oza AM, Cook AD, Pfisterer J, et al.: Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 16 (8): 928-36, 2015.[6]AURELIA: A Study of Avastin (Bevacizumab) Added to Chemotherapy in Patients With Platinum-resistant Ovarian Cancer[NCT00976911].

局部晚期或转移性成人原发性肝癌二线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了局部晚期或转移性成人原发性肝癌标准二线治疗方案：靶向治疗（多激酶抑制剂-卡博替尼）。多激酶抑制剂卡博替尼被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于索拉非尼治疗后进展的晚期HCC（肝细胞癌）患者的二线治疗。靶向治疗（多激酶抑制剂-卡博替尼）治疗局部晚期或转移性成人原发性肝癌医学证据在一项国际、双盲、安慰剂对照的 III 期试验 ( CELESTIAL [NCT01908426]) [1]中，包括来自亚洲、欧洲、北美、澳大利亚和新西兰的 19 个国家的患者，707 名晚期 HCC 和 Child-Pugh 患者既往接受过索拉非尼治疗并在至少一次全身性治疗中出现进展的 A 类疾病患者以 2:1 的比例随机分配接受卡博替尼（60 mg/天）或匹配的安慰剂治疗。主要终点是中位 OS。[2]1.接受卡博替尼的患者的中位 OS 为 10.2 个月，接受安慰剂的患者为 8.0 个月（HR，0.76；95% CI，0.63–0.92，P = .005）。[2][证据级别：1iA ]2.安慰剂组患者的中位 PFS 为 1.9 个月，卡博替尼组患者的中位 PFS 为 5.2 个月（HR，0.44；95% CI，0.36-0.52，P < .001）。3.68% 接受卡博替尼的患者发生 3 级或 4 级副作用，而接受安慰剂的患者为 37%。卡博替尼常见的 3 级或 4 级副作用包括手足综合征 (17%)、高血压 (16%)、天冬氨酸转氨酶水平异常 (12%)、腹泻 (11%) 和疲劳 (10%)。虽然这些发现对 OS 和 PFS 具有统计学意义，但对OS的绝对改善很小，毒性（包括财务毒性）很高，并且缺乏生活质量数据来帮助指导治疗方案的选择以及谁应该接受任何治疗. 这些因素都应针对每个患者进行考虑和个体化。参考资料：[1]Study of Cabozantinib (XL184) vs Placebo in Subjects With Hepatocellular Carcinoma Who Have Received Prior Sorafenib[NCT01908426].[2]Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, et al.: Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 379 (1): 54-63, 2018.

局部晚期或转移性成人原发性肝癌二线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了局部晚期或转移性成人原发性肝癌标准二线治疗方案：靶向治疗（多激酶抑制剂-瑞戈非尼）。多激酶抑制剂瑞戈非尼被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于索拉非尼治疗后进展的晚期HCC（肝细胞癌）患者的二线治疗。靶向治疗（多激酶抑制剂-瑞戈非尼）治疗局部晚期或转移性成人原发性肝癌医学证据在一项国际双盲安慰剂对照 III 期试验 ( RESORCE [NCT01774344]) [1]中，包括来自亚洲、欧洲、北美、南美和澳大利亚 21 个国家的患者，573 名晚期 HCC 和 Child-Pugh 患者已耐受索拉非尼但疾病进展的 A 类疾病以 2:1 的比例随机分配接受瑞戈非尼（28 天周期的第 1-21 天 160 毫克/天）与安慰剂。 [2]1.接受瑞戈非尼的患者的中位 OS 为 10.6 个月，接受安慰剂的患者为 7.8 个月（HR，0.63；95% CI，0.50–0.79）。[2][证据级别：1iA ]2.接受瑞戈非尼的患者的中位 PFS 为 3.1 个月，接受安慰剂的患者为 1.5 个月。3.最常见的3级和4级瑞戈非尼相关副作用是高血压 (15%)、手足综合征 (13%)、疲劳 (9%) 和腹泻 (3%)。参考资料：[1]Study of Regorafenib After Sorafenib in Patients With Hepatocellular Carcinoma[NCT01774344].[2]Bruix J, Qin S, Merle P, et al.: Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 389 (10064): 56-66, 2017.

局部晚期或转移性成人原发性肝癌一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了局部晚期或转移性成人原发性肝癌标准一线治疗方案：靶向治疗（多激酶抑制剂-索拉非尼）。口服多激酶抑制剂索拉非尼已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，用于一线治疗肝功能补偿良好且不适合局部治疗的晚期 HCC（肝细胞癌）患者。靶向治疗（多激酶抑制剂-索拉非尼）治疗局部晚期或转移性成人原发性肝癌医学证据a.SHARP试验 (NCT00105443)[1]将602 名晚期 HCC 患者随机分配接受索拉非尼 400 mg 每日两次或安慰剂治疗。除 20 名患者外，其他所有患者的肝病评分均为 Child-Pugh A 级；13% 是女性。 [2]1.321 例死亡后，索拉非尼组的中位生存期显着延长（10.7 个月 vs. 安慰剂组 7.9 个月；有利于索拉非尼的风险比 [HR] 为 0.69；95% 置信区间 [CI]，0.55–0.87；P < .001 ）。b.随后在中国、韩国和台湾的 23 个中心进行了一项类似的试验，包括 226 名患者（97% 的 Child-Pugh A 级肝功能），随机分配到索拉非尼组的患者数量是安慰剂组的两倍。 [3]1.索拉非尼组的中位 OS 为 6.5 个月，而安慰剂组为 4.2 个月（HR，0.68；95% CI，0.50-0.93；P = .014）。在这两项试验中归因于索拉非尼的不良事件包括手足皮肤反应和腹泻。[2,3]还在进行研究以评估索拉非尼在 TACE 后、化疗后或存在更晚期肝病的情况下的作用。参考资料：[1]A Phase III Study of Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma (SHARP)[NCT00105443].[2]Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al.: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359 (4): 378-90, 2008.[3]Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al.: Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 10 (1): 25-34, 2009. 

新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案权威美国国家癌症研究所 (NCI) 推荐新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗方案：RET抑制剂（普拉替尼）。RET抑制剂（普拉替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果一项 I/II 期研究 ( ARROW [NCT03037385])[1]招募了RET融合阳性实体瘤患者。233 名患者患有RET融合阳性 NSCLC。RET融合状态是通过对血液中的肿瘤或循环肿瘤核酸（ctDNA）进行局部分子检测来确定的，无需中心确认。在初治患者的总缓解率为70%，其中 11% 的患者完全缓解，中位缓解持续时间为9.0 个月，比接受铂类化疗的患者疗效会好些。RET抑制剂（普拉替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标一项 I/II 期研究 ( ARROW [NCT03037385])[1]：1.在接受铂类化疗的 87 名患者中，总缓解率为 61%，其中完全缓解率为 6%。2.27 名初治患者的总缓解率为 70%，其中 11% 的患者完全缓解。中位缓解持续时间为 9.0 个月。3.在 233 名患者的安全队列中，93% 发生了与治疗相关的不良事件，其中 48% 发生了 3 级或更严重的事件。RET抑制剂（普拉替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据一项 I/II 期研究 ( ARROW [NCT03037385])[1]招募了RET融合阳性实体瘤患者。233 名患者患有RET融合阳性 NSCLC。RET融合状态是通过对血液中的肿瘤或循环肿瘤核酸（ctDNA）进行局部分子检测来确定的，无需中心确认。主要终点是客观缓解。[2][证据级别：3iiiDiv ]1.92 名接受过铂类化疗的患者和 29 名未接受过治疗的患者（而不是标准铂类治疗的候选人）在疗效登记截止日期（2019 年 7 月 11 日）之前接受了Pralsetinib（普拉替尼）。87 名先前接受过治疗的患者和 27 名未接受过治疗的患者具有集中判定的基线可测量疾病，因此形成了疗效队列。2.在接受铂类化疗的 87 名患者中，总缓解率为 61%（95% CI，50%–71%），其中完全缓解率为 6%。未达到中位缓解持续时间（15.2 个月——不可估计）。3.27名初治患者的总缓解率为 70%（95% CI，50%–86%），其中 11% 的患者完全缓解。中位缓解持续时间为9.0 个月（6.3-不可估计）。4.在 233 名患者的安全队列中，93% 发生了与治疗相关的不良事件，其中 48% 发生了 3 级或更严重的事件。最常见的 3 级或更严重的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少 (18%)、高血压 (11%) 和贫血 (10%)。38% 的患者出现剂量减少，6% 的患者因不良事件停止治疗。参考资料：在初治患者接受Pralsetinib（普拉替尼）的总缓解率为70%，其中 11% 的患者完全缓解，中位缓解持续时间为9.0 个月，要比接受铂类化疗的患者疗效会好些。[1]Phase 1 / 2 Study of the Highly-selective RET Inhibitor, Pralsetinib (BLU-667), in Patients With Thyroid Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Advanced Solid Tumors[NCT03037385].[2]Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al.: Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol 22 (7): 959-969, 2021.

贝伐珠单抗（Bevacizumab、Avastin）贝伐珠单抗（Bevacizumab、Avastin）是由罗氏（Roche）研发的一款人源化单克隆抗体IgG1，是一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。Avastin（贝伐珠单抗）于2004年获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，可靶向的与肿瘤血管内皮生长因子结合，抑制肿瘤血管生成，从而将肿瘤的给养切断，达到阻止肿瘤生长的目的。制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶适应证：1.贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。2.贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。合理用药要点：1.转移性结直肠癌患者的一、二线治疗，可选择贝伐珠单抗+化疗。2.一线接受含贝伐珠单抗方案治疗疾病控制后，随后给予贝伐珠单抗+氟尿嘧啶类药物维持直至疾病进展。3.一线使用贝伐珠单抗治疗疾病进展的患者，二线转换化疗方案后可继续联用贝伐珠单抗治疗直至疾病再次进展。4.转移性结直肠癌贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次，或7.5mg/kg体重，每3周给药一次。不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。5.本品与阿替利珠单抗联合用药治疗肝细胞癌基于IMbrave150研究：推荐剂量为15mg/kg静脉注射，在同一天静脉注射阿替利珠单抗1200mg给药后进行，每3周一次，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。6.贝伐珠单抗稀释后采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。贝伐珠单抗不能采用静脉内推注或快速注射。7.在老年患者中应用时不需要进行剂量调整。8.出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：胃肠道严重不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），涉及到内脏瘘形成；严重出血（例如需要干预治疗）；严重动脉血栓事件；高血压危象或高血压脑病；可逆性后部白质脑病综合征；肾病综合征；危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件。9.如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：择期手术前4周；药物控制不良的严重高血压；中度到重度的蛋白尿需要进一步评估；严重输液反应；需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症（暂停用药至伤口完全愈合）。10.不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。11.贝伐珠单抗配制，用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4～16.5mg/ml之间。12.贝伐珠单抗禁止冷冻储存，禁止摇动。应避光，2～8℃在原包装中储存和运输。13.在2～30℃条件下，0.9%的氯化钠溶液中，贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48个小时。产品在无菌条件下配制后在2～8℃条件下的储存时间不宜超过24小时。{drug_167}{info_314}{info_332}{info_313}{info_245}参考资料：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml

瑞戈非尼（Regorafenib、Stivarga）瑞戈非尼（Regorafenib、Stivarga）是德国拜耳公司研发的一款口服多激酶抑制剂，于2012年获得美国食品和药物管理局FDA批准上市，Stivarga（瑞戈非尼）可抑制多个蛋白激酶包括RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2、TrkA、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAF V600E、SAPK2、PTK5、Abl和CSF1R等，可阻断肿瘤血管生成、肿瘤形成、肿瘤转移、肿瘤免疫等多种促进癌症生长的酶。制剂与规格：片剂：40mg适应证：1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。合理用药要点：1.用药前无需进行基因检测。2.药品说明书推荐剂量为160mg口服，每天一次，建议与食物同服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂，联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。{drug_158}{info_327}{info_274}{info_227}{info_333}参考资料：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml

帕博利珠单抗（Pembrolizumab、Keytruda、派姆单抗）帕博利珠单抗（Pembrolizumab、Keytruda、派姆单抗）是由默沙东研发的一种人源化单克隆抗体，于2014年获美国食品和药物管理局批准上市。Keytruda可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶适应证：1.帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。2.帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗。3.帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。合理用药要点：1.只要观察到临床获益，应继续使用帕博利珠单抗治疗至疾病进展或发生不可耐受的毒性，有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。2.帕博利珠单抗经国家药品监督管理局批准的首个一线肺癌适应证是基于全球Ⅲ期临床研究KEYNOTE-189研究结果，在中国获批的肺癌适应证剂量是200mg，每3周一次，或400mg，每6周一次，通过静脉输注给药。3.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。4.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。5.发生4级或复发性3级不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应永久性停用帕博利珠单抗。6.老年患者（≥65岁）无需调整剂量。7.轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量，重度肾功能损伤患者的数据有限。8.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中重度肝功能损伤患者中进行本品的相关研究。9.帕博利珠单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月）。10.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用糖皮质激素治疗。当免疫相关性不良反应改善至≤1级时，需至少一个月的时间逐步减少糖皮质激素的用量直至停药。基于有限的临床研究数据，发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级，且糖皮质激素剂量已降至每天≤10mg泼尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。11.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间，不可重新使用帕博利珠单抗治疗。12.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止帕博利珠单抗治疗。13.帕博利珠单抗是一种人单克隆抗体，因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响帕博利珠单抗的药代动力学性质。14.美国FDA、欧盟EMA和日本PMDA批准帕博利珠单抗的适应证还包括：在排除EGFR或ALK阳性基础上，用于PD-L1表达≥1%的晚期NSCLC二线单药治疗。美国FDA还批准帕博利珠单抗单药用于治疗成人和儿童不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷的实体瘤以及肿瘤突变负荷高（TMB-H）的无法切除或转移性实体瘤（包括小细胞肺癌）。目前国内尚未获批这些适应证，可在与患者充分沟通的情况下、按照FDA批准的用法正确使用。{drug_148}{info_322}{info_321}{info_315}{info_297}参考资料：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml

贝伐珠单抗（Bevacizumab、Avastin）贝伐珠单抗（Bevacizumab、Avastin）是由罗氏（Roche）研发的一款人源化单克隆抗体IgG1，是一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。Avastin（贝伐珠单抗）于2004年获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，可靶向的与肿瘤血管内皮生长因子结合，抑制肿瘤血管生成，从而将肿瘤的给养切断，达到阻止肿瘤生长的目的。制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶适应证：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。合理用药要点：1.贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。2.有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。3.贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药维持治疗或与可用于维持治疗的化疗药物如培美曲塞联合维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。4.贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg，每3周给药一次。也可以使用7.5mg/kg，每3周给药一次。5.出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：（1）严重胃肠道不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成。（2）需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症。（3）重度出血（例如需要干预治疗）。（4）重度动脉血栓事件。（5）危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞。（6）高血压危象或高血压脑病。（7）可逆性后部脑病综合征。（8）肾病综合征。6.如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：（1）择期手术前4～6周，手术后至少28天及伤口完全恢复之前。（2）药物控制不良的重度高血压。（3）中度到重度的蛋白尿需要进一步评估。（4）重度输液反应。7.在欧盟，贝伐珠单抗联合厄洛替尼获批用于EGFR基因具有敏感突变的、不可手术切除的晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。{drug_167}{info_334}{info_333}{info_327}{info_313}参考资料：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml