用药指南

骨与软组织肿瘤靶向药临床应用须遵循药品说明书，不能随意超适应证使用。骨与软组织肿瘤靶向药的相关性毒副作用发生率较高，也容易产生罕见的毒副作用，因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要。抗肿瘤药物临床应用是否合理，基于以下两方面：有无抗肿瘤药物应用指征；选用的品种及给药方案是否适宜。2022年已发布治疗骨与软组织肿瘤靶向药临床用药指南1、依维莫司（Everolimus）制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg适应证：1.需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤成人和儿童患者。2.用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤成人患者。合理用药要点：1.本品推荐剂量为10mg，每天一次口服给药，在每一天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用，不应咀嚼和压碎。2.遗漏剂量：本品在正常服用时间后6小时内均可补服遗漏剂量，超过6小时后应跳过该剂量，次日按正常时间服用本品。不可将剂量翻倍以弥补遗漏剂量。3.肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加，按如下方式进行给药调整：（1）轻度肝功能损伤：推荐剂量为每天7.5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天5mg。（2）中度肝功能损伤：推荐剂量是每天5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天2.5mg。（3）重度肝功能损伤：如果预期的获益高于风险，可以采用每天2.5mg，但不得超过这一剂量。4.用药期间必须注意常见的口腔炎等；应特别注意间质性肺炎的发生，可能会发生肌酐、血糖和血脂异常，注意用药期间复查。5.避免合并使用强效CYP3A4诱导剂，确需合用的，需增加剂量，最大剂量每天20mg。如需使用CYP3A4中度抑制剂或P-糖蛋白抑制剂，减量至每天2.5mg，如果耐受可增加至剂量每天5mg。避免合用可抑制CYP和P-糖蛋白活性的食物或营养补充剂，如葡萄柚汁等。6.在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。7.妊娠妇女服用时可能对胎儿产生危害，应充分告知。{info_448}{info_421}{info_388}{info_348}{drug_160}2、地舒单抗（Denosumab）制剂与规格：注射液：120mg（1.7ml）/瓶适应证：治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少一处成熟长骨且体重≥45kg）的青少年患者。合理用药要点：1.地舒单抗治疗120mg每4周一次皮下注射（上臂、大腿或腹部），禁止静脉、肌肉和皮内注射，治疗第1个月的第8和第15天需地舒单抗120mg皮下补充注射各一次。2.地舒单抗治疗前必须先检测血钙水平，如有低钙血症需要先纠正。对于有易发生低钙血症和矿物质代谢失衡倾向患者（如有甲状旁腺功能减退症史、甲状腺和甲状旁腺手术史、营养不良、小肠切除、严重肾功能损伤如肌酐清除率≤30ml/min和/或接受透析和钙补充不足/无钙补充），临床需密切监测其血肌酐及血电解质水平（如磷和镁），并指导此类患者关注低钙血症的症状，每天服用钙500mg和维生素D 400IU以治疗或预防低钙血症。地舒单抗不宜与双膦酸盐合并用药。3.服用免疫抑制剂或免疫系统受损的患者接受地舒单抗治疗发生严重感染的风险可能会增加，用药前需充分考虑效益-风险比。对于使用地舒单抗发生严重感染者，医师应评估继续用药的风险。4.下颌骨坏死（可自发性发生）通常伴随着拔牙和延迟愈合的局部感染发生。地舒单抗开始治疗前应进行常规的口腔检查，治疗开始后需保持良好的口腔卫生。治疗期间避免侵入性齿科手术和操作（如拔牙、牙科植入、骨手术等）。如发生下颌骨坏死，针对下颌骨坏死的治疗可能反倒加重病情，此时应考虑停药。5.建议育龄期妇女在接受治疗期间以及在最后一剂治疗后至少5个月内采取有效的避孕措施。6.常见不良反应包括关节痛、头痛、恶心、背部疼痛、疲劳和四肢疼痛。※7.美国FDA批准的其他适应证还包括：多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件预防；双膦酸盐难治性恶性肿瘤导致的高钙血症。※8.地舒单抗用于多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件预防的新适应证上市申请已于2020年4月被国家药品监督管理局正式受理。{info_449}{info_362}{info_329}{info_288}{drug_173}3、安罗替尼（Anlotinib）制剂与规格：胶囊：8mg、10mg、12mg适应证：适用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。合理用药要点：1.安罗替尼的推荐剂量为12mg每天一次早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周（21天）为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。2.安罗替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度，建议按以下方法调整剂量：（1）第一次调整剂量：10mg，每天一次，连服2周，停药1周。（2）第二次调整剂量：8mg，每天一次，连服2周，停药1周。如8mg剂量仍无法耐受，则永久停药。发生非出血性不良反应时，及时进行剂量调整。3.出血是安罗替尼最重要的不良反应，具有出血风险、凝血功能异常患者应慎用安罗替尼，服药期间应严密监测凝血酶原时间和INR。一旦出现2级出血事件应暂停用药，如2周内能恢复至＜2级者下调一个剂量继续用药；如再次出现，应考虑永久停药。一旦出现3级或以上的出血事件，永久停药。当发生出血的不良反应时要进行剂量调整。用药前4周内出现≥CTCAE 3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折和6个月内发生过动/静脉血栓事件如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作）、深静脉血栓及肺栓塞的患者，应在医师指导下用药，对合用华法林的患者应每1～2周监测凝血酶原时间和INR值，并注意临床出血迹象。4.高血压是安罗替尼最常见的不良反应，用药期间应密切监测血压，高血压多在开始服药后2周内出现，利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道拮抗剂等常规降血压药物一般可以控制。开始用药的前6周应每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或头痛头晕症状应积极与医师沟通并在医师指导下接受降压药物治疗，暂停安罗替尼治疗或剂量调整。当发生3～4级高血压（收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg），应暂停用药；如恢复用药后再次出现3～4级高血压，应下调一个剂量后继续用药。如3～4级高血压持续，建议停药。出现高血压危象的患者，应立即停药并接受心血管专科冶疗。5.安罗替尼可延长QTc间期，QTc间期延长可导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速），死亡风险增加。患有先天性长QTc间期综合征的患者应避免用药，患有充血性心力衰竭、血电解质异常或使用已知能够延长QTc间期药物的患者应定期（每3～6周）接受心电图和血电解质的检测。连续两次独立心电图检测QTc间期＞500ms的患者应暂停用药，直至QTc间期≤480ms或降至基线水平（当基线QTc间期＞480ms），应下调一个剂量用药。对于出现任何级别的QTc间期延长（≥450ms）并伴有尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的患者应永久停药，并及时去心血管专科就诊。6.基础心功能异常的患者，应每6周做心脏功能检查，如出现Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏彩超显示左室射血分数＜50%的患者应停药。7.肿瘤患者肺及胸膜下病灶退缩存在自发性气胸风险，安罗替尼治疗期间或治疗后突发胸痛或呼吸困难等症状应立即就医，确认气胸后应行胸腔闭式引流术或其他医学干预。8.安罗替尼可引起转氨酶或总胆红素升高。轻中度肝功能损伤患者慎用，重度肝功能损伤患者禁用。服用安罗替尼期间应监测转氨酶和胆红素，建议在治疗开始前、每个治疗周期以及临床需要时检测肝功能（ALT、AST、胆红素）。当患者发生2级肝功能异常时，应增加检测频率，当患者发生3～4级转氨酶或总胆红素升高时，应暂停用药，同时每周检测转氨酶及总胆红素2～3次，2周内恢复至＜2级后可下调一个剂量继续用药；如下调剂量后仍出现3～4级转氨酶或胆红素持续升高，建议停药。9.基础肾功能损伤患者慎用安罗替尼，建议每6周检查尿常规，对连续两次尿蛋白（++）以上者进行24小时尿蛋白定量检测，根据不良反应级别采取暂停用药、剂量调整和永久停药等处理措施。10.在安罗替尼治疗开始前，建议检测基线甲状腺功能，在治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状，定期进行甲状腺功能的实验室监测，对甲状腺功能减退的患者进行规范治疗。11.安罗替尼可导致腹泻，注意评估是否有脱水或电解质失衡，必要时考虑静脉补液，使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脱石散治疗。严重时也可考虑预防性抗生素治疗并加用生长抑素。对发生严重或持续性腹泻甚至脱水的患者，需要鉴别其他腹泻原因（肠道菌群紊乱、免疫功能低下、类癌综合征等），可采取暂停用药、下调一个剂量直至永久停药措施，并根据腹泻原因积极治疗。12.安罗替尼治疗可以出现口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼。牙龈、口腔肿痛患者应保持口腔清洁、止痛，防治多重感染，防止口腔黏膜炎进一步加重。推荐使用含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等成分的含漱剂或涂剂对症处理，促进口腔黏膜愈合。注意均衡营养和水的摄取，膳食个体化，避免热、辛辣食物，忌烟酒，禁用含酒精的含漱剂，必要时可到口腔专科就诊。发生牙龈、口腔肿痛时，可采取暂停用药、下调一个剂量直至永久停药措施。13.手足综合征多在安罗替尼给药2周内出现，表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛。2级手足综合征患者应采取对症治疗处理，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力和摩擦；局部使用含尿素和糖皮质激素成分的乳液或润滑剂；发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗，建议在皮肤专科医师指导下使用。如出现≥3级的手足综合征，应下调一个剂量后继续用药。如不良反应仍持续，应停药。14.出现高脂血症的患者建议调整为低脂饮食。≥2级的高胆固醇血症（≥7.75mmol/L）或≥2级的高甘油三酯血症（≥2.5倍ULN），应使用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等降血脂药物治疗。15.尚不确定安罗替尼是否可导致癫痫或增加癫痫风险，既往有癫痫病史的患者应慎用。16.可逆性后部白质脑病综合征在VEGFR抑制剂类药物治疗肿瘤中有报道，并且可能致命。在安罗替尼研究中尚未报告此类事件发生，在实际使用过程中，应密切监测相关的症状和体征，一旦发生可逆性后部白质脑病综合征的患者应永久停药。17.安罗替尼可能影响患者伤口愈合，建议准备接受外科手术的患者暂停给药以预防术后伤口愈合延迟，术后何时恢复用药由临床医师根据患者具体情况判断。18.目前缺乏18岁以下患者应用安罗替尼安全性和有效性资料。≥65岁老年患者使用安罗替尼时，无需调整用药剂量。19.育龄期女性在接受安罗替尼治疗期间和治疗结束至少6个月内应采取有效的避孕措施，妊娠期及哺乳期妇女禁用。20.建议安罗替尼避免与CYP1A2和CYP3A4/5的强抑制剂及强诱导剂合用。※21.安罗替尼被推荐作为晚期或不可切除软组织肉瘤的二线治疗药物、晚期或不可切除腺泡状软组织肉瘤的一线治疗药物。{info_450}{info_456}{info_360}{info_362}{drug_254}参考资料：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml

吉非替尼（Gefitinib）吉非替尼是阿斯利康研发的一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），于2003年获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，吉非替尼能够阻断导致肿瘤生长的信号通路和诱导其凋亡。制剂与规格：片剂：250mg适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局（NMPA）批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。6.药物相互作用剂量调整：（1）CYP3A4强诱导剂：如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药。（2）CYP3A4抑制剂：强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时，应监测不良反应。7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。（本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂）{drug_169}{info_138}{info_137}{info_38}{info_16}参考资料：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml

复发性宫颈癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对复发性宫颈癌患者的治疗方案：姑息性化疗和其他全身治疗-顺铂与其他药物联合使用（贝伐珠单抗）。顺铂与其他药物联合使用（贝伐珠单抗）治疗复发性宫颈癌医学证据a.GOG-110、GOG-0179、[1]GOG-0169 (NCT00803062)1.GOG-110：异环磷酰胺 + 顺铂组合在缓解率的次要终点方面优于单独的顺铂，但以增加毒性为代价。2.GOG-0179：与单用顺铂相比，顺铂+拓扑替康 (CT) 双药组合在 OS 方面具有显着优势，导致美国食品和药物管理局批准了拓扑替康的这一适应症。然而，仅顺铂在该试验中表现不佳，因为多达 40% 的患者已经预先接受了顺铂作为放射增敏剂。 [2]3.GOG-0169：紫杉醇 + 顺铂 (PC) 组合同样在缓解率和 PFS 方面更优，其毒性与单药相似，但 GOG 体能状态为 2 的患者除外（量表：0，无症状 - 4 ，完全卧床不起）。因此，在GOG-0204 (NCT00064077)[3]中选择 PC 作为参考臂。b.GOG-0204 招募了 513 名患者，并比较了四种基于顺铂的双药方案。该试验提前结束，因为没有一个实验组可能显着降低相对于 PC 的死亡风险比：[4]1.长春瑞滨 + 顺铂 (VC) 为 1.15 (95% CI, 0.79–1.67)。2.吉西他滨加顺铂为 1.32 (95% CI, 0.91–1.92)。3.CT 为 1.27 (95% CI, 0.90–1.78)。缓解率、PFS 和 OS 的趋势有利于 CT。4.研究各组的患者在中性粒细胞减少、感染和脱发的程度方面存在差异，[4] 但研究组中的所有患者在治疗期间的健康相关生活质量均无差异。 [5]然而，PC 有更多的神经系统副作用。c.GOG-0240 (NCT00803062)[6]旨在回答以下两个问题：[7 ]1.在放射治疗期间接受过顺铂治疗的人群中，非铂组合能否显示出优于顺铂-紫杉醇标准的改善？2.在 IVB 期、持续性或复发性宫颈癌患者中，联合化疗后加用贝伐珠单抗能否改善？患者被随机分配到以下四个治疗组：1.第 1 天 (PC)顺铂 (50 mg/m 2 ) + 紫杉醇 (135 mg/m 2或 175 mg/m 2 )。2.第 1 天 PC + 贝伐珠单抗 (15mg/kg)。3.拓扑替康 (0.75 mg/m 2 ) d1–d3 + 紫杉醇 (175 mg/m 2 ) 在第 1 天 (PT)。4.第 1 天 PT + 贝伐珠单抗 (15mg/kg)。其他研究方法和结果包括：1.主要终点是 OS，有 452 名患者可评估。2.PT 组合并不优于 PC，死亡风险比 (HR) 为 1.2 (99% CI, 0.82–1.76)。之前接触铂金并不影响这一结果。3.在联合化疗中加入贝伐珠单抗可改善 OS：化疗加贝伐珠单抗为 17 个月，而单独化疗为 13.3 个月（HR，0.71；98% CI，0.54-0.95），PFS 延长：化疗加贝伐珠单抗为 8.2 个月与单独化疗 5.9 个月相比，HR 为 0.67；（95% CI，0.54–0.82）。4.添加贝伐珠单抗的耐受性良好，两组之间的生活质量没有差异。5.与仅接受化疗的患者相比，接受贝伐珠单抗治疗的患者更可能发生 3 级或更高级别的瘘管（6% 对 0%）和 3 级或更高级别的血栓栓塞事件（8% 对 1%）。6.因此，可以考虑为该患者群体添加贝伐珠单抗。参考资料：[1]Comparison of Three Chemotherapy Regimens in Treating Patients With Stage IVB, Recurrent, or Persistent Cervical Cancer[NCT00003945].[2]Long HJ, Bundy BN, Grendys EC, et al.: Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 23 (21): 4626-33, 2005.[3]Comparison of Four Combination Chemotherapy Regimens Using Cisplatin in Treating Patients With Stage IVB, Recurrent, or Persistent Cancer of the Cervix[NCT00064077].[4]Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al.: Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 27 (28): 4649-55, 2009.[5]Cella D, Huang HQ, Monk BJ, et al.: Health-related quality of life outcomes associated with four cisplatin-based doublet chemotherapy regimens for stage IVB recurrent or persistent cervical cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 119 (3): 531-7, 2010.[6]Paclitaxel and Cisplatin or Topotecan With or Without Bevacizumab in Treating Patients With Stage IVB, Recurrent, or Persistent Cervical Cancer[NCT00803062].[7]Tewari KS, Sill MW, Long HJ, et al.: Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 370 (8): 734-43, 2014.

复发性宫颈癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对复发性宫颈癌患者的治疗方案：免疫疗法（派姆单抗）。免疫疗法（派姆单抗）治疗复发性宫颈癌医学证据抗程序性细胞死亡-1 (PD-1) 免疫检查点抑制剂pembrolizumab（派姆单抗）的良好经验已导致美国食品和药物管理局 (FDA) 批准基于 II 期 KEYNOTE -158 (NCT02628067)[1]试验用于复发性女性或转移性宫颈癌，其肿瘤表达程序性死亡配体 1 (PD-L1)（综合阳性评分 [CPS]，≥1）。a.KEYNOTE -028 (NCT02054806)[2]是抗 PD-1 免疫检查点抑制剂pembrolizumab（派姆单抗）的早期 1b 期扩展队列，其中包括 24 名患者，除了 1 名患有鳞状细胞癌。 [3]1.总体反应率为 17%（95% 置信区间 [CI]，5%–37%），其中 4 名患者实现了确认的部分反应。2.在 18 名患者中观察到被认为与研究药物相关的治疗相关不良事件，只有 10% 或更多的患者出现皮疹（n = 5；21%）和发热（n = 4；17%）。耐心。3.5 名患者出现 3 级治疗相关不良事件，包括中性粒细胞减少、皮疹、结肠炎、格林-巴利综合征和蛋白尿。对 47 名患者进行初步分析的 II 期结果以摘要形式呈现；[4]b.KEYNOTE -158 (NCT02628067)[5]是一项多中心、非随机试验，纳入了 98 名复发或转移性宫颈癌患者，他们每 3 周接受 200 mg 静脉注射，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。[6] 对 77 名患者进行了单独分析其肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥1）；92% 有鳞状组织学。1.PD-L1 阳性患者的总体缓解率为 16%（95% CI，8.8%–25.9%），其中 3 例完全缓解，10 例部分缓解；17名患者病情稳定。2.这些标志物阳性患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 2.1 个月，总生存期为 9.4 个月。3.65% 的患者出现与治疗相关的不良事件；最常见的是甲状腺功能减退 (10.2%)、食欲下降 (9.2%)、疲劳 (9.2%) 和腹泻 8.2%。[6][证据级别：2Diii ]c.已经发表了 11 名患者的病例系列经验，其中 2 名患者部分缓解和 2 名患者与派姆单抗治疗相关的疾病稳定。[7]d.在CheckMate 358(NCT02488759)[8]试验，以摘要形式呈现，nivolumab（纳武利尤单抗）（240 mg IV q 2 周）在 19 名宫颈癌患者和 5 名患有阴道和外阴起源的其他病毒相关肿瘤的患者中进行了测试。 [9]1.在宫颈癌患者中观察到 1 个完全缓解和 4 个部分缓解；中位 PFS 为 5.5 个月。参考资料：[1]Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Advanced Solid Tumors (MK-3475-158 / KEYNOTE-158)[NCT02628067].[2]Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Advanced Solid Tumors (MK-3475-028 / KEYNOTE-28)[NCT02054806].[3]Frenel JS, Le Tourneau C, O'Neil B, et al.: Safety and Efficacy of Pembrolizumab in Advanced, Programmed Death Ligand 1-Positive Cervical Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Trial. J Clin Oncol 35 (36): 4035-4041, 2017. [4]Schellens J, Marabelle A, Zeigenfuss S, et al.: Pembrolizumab for previously treated advanced cervical squamous cell cancer: Preliminary results from the phase 2 KEYNOTE-158 study. [Abstract] J Clin Oncol 35:15, A-5514, 2017.[5][NCT02628067].[6]Chung HC, Schellens JHM, Delord JP, et al.: Pembrolizumab treatment of advanced cervical cancer: updated results from the phase 2 KEYNOTE-158 study. [Abstract] J Clin Oncol 36 (Suppl 18): A-5522, 2018.[7]Kranawetter M, Röhrich S, Müllauer L, et al.: Activity of Pembrolizumab in Recurrent Cervical Cancer: Case Series and Review of Published Data. Int J Gynecol Cancer 28 (6): 1196-1202, 2018.[8]An open-label, multicohort, phase I/II study of nivolumab in patients with virus-associated tumors (CheckMate 358): Efficacy and safety in recurrent or metastatic (R/M) cervical, vaginal, and vulvar cancers.[NCT02488759].[9]Hollebecque A, Meyer T, Moore K: An open-label, multicohort, phase I/II study of nivolumab in patients with virus-associated tumors (CheckMate 358): Efficacy and safety in recurrent or metastatic (R/M) cervical, vaginal, and vulvar cancers. [Abstract] J Clin Oncol 35:15, A-5504, 2017.

浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案：Venetoclax（维奈克拉）。Venetoclax（维奈克拉）治疗浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）医学证据一、在一项对66名接受过大量治疗的复发性或难治性骨髓瘤患者进行的 I 期研究中，30名患者存在 (11;14) 易位。[ 65 ]1.在所有66名患者中，ORR为 21%，15% 的患者取得了非常好的部分缓解或更好。对于具有 t(11;14) 的患者，ORR为40%，其中27% 实现了非常好的部分反应或更好。[ 65 ][证据级别：3iiiDiv ]二、在一项前瞻性随机试验 ( BELLINI [NCT02755597])[3]中，291名复发或难治性骨髓瘤患者被随机分配接受Venetoclax（维奈克拉）加硼替佐米和地塞米松与安慰剂加硼替佐米和地塞米松相比。 [2]1.中位随访时间为18.7个月，Venetoclax（维奈克拉）组患者的中位PFS为22.4个月，而安慰剂组患者为11.5个月（HR，0.63；95% CI，0.44-0.90，P = .01）。2.由于治疗相关的脓毒症，OS更倾向于安慰剂组（HR，2.03；95% CI，1.04–3.95，P = .034）。[2][证据级别：1iA ]3.对35名 t(11;14) 易位患者（20名接受Venetoclax（维奈克拉）患者和15名接受安慰剂的患者）的预先指定分析导致Venetoclax（维奈克拉）组患者的中位PFS未达到，而安慰剂组患者为 9.5 个月（HR，0.11；95% CI，0.02–0.56，P = .004）。[2][证据级别：1iDiii ]参考资料：[1]Kumar S, Kaufman JL, Gasparetto C, et al.: Efficacy of venetoclax as targeted therapy for relapsed/refractory t(11;14) multiple myeloma. Blood 130 (22): 2401-2409, 2017. [2]Kumar SK, Harrison SJ, Cavo M, et al.: Venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (BELLINI): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (12): 1630-1642, 2020.[3]A Study Evaluating Venetoclax (ABT-199) in Multiple Myeloma Subjects Who Are Receiving Bortezomib and Dexamethasone as Standard Therapy[NCT02755597]

浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案：CAR T细胞疗法（塞利尼索、硼替佐米）。CAR T细胞疗法（塞利尼索、硼替佐米）治疗浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）医学证据一、在一项IIB期多中心研究中，122名对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和达雷妥尤单抗耐药的多重耐药性骨髓瘤患者接受了口服Selinexor（塞利尼索）和地塞米松治疗。[1] 53% 的患者存在高危细胞遗传学。患者之前接受过中位数的七次治疗。1.在26%的患者（95% CI，19%-35%）中观察到部分缓解 (PR) 率或更好，中位缓解持续时间为 4.4个月。中位 PFS 为 3.7 个月；中位OS为 8.6 个月。[1][证据级别：3iiiDiv ]二、在一项针对42名复发或难治性疾病患者的 II 期研究中，Selinexor（塞利尼索）与硼替佐米和地塞米松联合使用。 [2]1.在63%的患者中观察到部分缓解或更好，中位 PFS 为 9.0 个月。[2][证据级别：3iiiDiv ]塞林克索有明显的副作用，包括恶心、呕吐、疲劳、腹泻、体重减轻、食欲减退和细胞减少。一项对437名参加临床试验的患者进行的描述性回顾性研究，重点是针对这些副作用提供积极的医疗支持。参考资料：[1]Chari A, Vogl DT, Gavriatopoulou M, et al.: Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 381 (8): 727-738, 2019.[2]Bahlis NJ, Sutherland H, White D, et al.: Selinexor plus low-dose bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 132 (24): 2546-2554, 2018. 

浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案：免疫调节剂（泊马度胺）。免疫调节剂（泊马度胺）治疗浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）医学证据Pomalidomide（泊马度胺）是一种第三代免疫调节剂，它显示出一些骨髓抑制和血栓栓塞事件的增加，正如来那度胺和沙利度胺所指出的那样（至少需要用阿司匹林预防血栓），但与其他药物相比，周围神经病变很少。一、在一项前瞻性随机试验中，117名来那度胺和蛋白酶体抑制剂都复发或难以治疗的患者被随机分配接受Elotuzumab（埃罗妥珠单抗）、泊马度胺和地塞米松与单独使用泊马度胺和地塞米松。 [1]1.中位随访时间为 9.1 个月，Elotuzumab（埃罗妥珠单抗）组合的中位 PFS 为 10.3 个月，而对照组为 4.7 个月（HR，0.54；95% CI，0.34-0.86；P = .008）。[1] [证据等级：1iiDiii ]二、在一项对559名复发或难治性骨髓瘤患者以及既往接受过来那度胺治疗的患者进行的前瞻性随机试验中，患者被随机分配接受泊马度胺联合硼替佐米和地塞米松与单独接受硼替佐米和地塞米松治疗。 [2]1.中位随访时间为15.9个月，中位PFS有利于泊马度胺组合，11.2 个月（95% CI，9.7-13.7）与 7.1 个月（95% CI，5.9-8.9）（HR，0.61；95% CI， 0.49−0.77；P <.001).[2][证据级别：1iiDiii ]三、对于 302 名复发或难治性疾病患者，将泊马度胺和地塞米松（每周 40 毫克）与更高剂量的地塞米松方案（每天 40 毫克，每 8 天连续 4 天）进行了比较。 [3]1.中位随访时间为10.0个月，泊马度胺组的PFS优于4.0个月和1.9个月（HR，0.48；95% CI，0.39–0.60；P < .0001）[3][证据级别： 1iiDiii ]参考资料：[1]Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al.: Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 379 (19): 1811-1822, 2018.[2]Richardson PG, Oriol A, Beksac M, et al.: Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 20 (6): 781-794, 2019.[3]San Miguel J, Weisel K, Moreau P, et al.: Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (11): 1055-66, 2013.

浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案：蛋白酶体抑制剂（伊沙佐米）。蛋白酶体抑制剂（伊沙佐米）治疗浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）医学证据Ixazomib（伊沙佐米）是第二代蛋白酶体抑制剂，每周口服一次，每4周3次。在一项涉及 722 名复发或难治性骨髓瘤患者的前瞻性随机试验中，将Ixazomib（伊沙佐米）联合来那度胺和地塞米松与安慰剂联合来那度胺和地塞米松进行了比较。 [1,2]1.中位随访 2 年，Ixazomib（伊沙佐米）组的中位PFS为20.6个月，而安慰剂组为14.7个月（HR，0.66；95% CI，0.47-0.93；P = .016）。 [1][证据级别：1iDiii ]2.高危患者的PFS也得到改善（由荧光原位杂交和细胞遗传学定义）。[2][证据级别：1iDiii ]3.在任何接受Ixazomib（伊沙佐米）治疗的患者中均未发现3级或4级神经病变。参考资料：[1]Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al.: Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 374 (17): 1621-34, 2016.[2]Avet-Loiseau H, Bahlis NJ, Chng WJ, et al.: Ixazomib significantly prolongs progression-free survival in high-risk relapsed/refractory myeloma patients. Blood 130 (24): 2610-2618, 2017. 

浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案：蛋白酶体抑制剂（卡非佐米）。蛋白酶体抑制剂（卡非佐米）治疗浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）医学证据Carfilzomib（卡非佐米）是一种第二代蛋白酶体抑制剂，通过Ⅳ给药（与bortezomib（硼替佐米）的皮下途径不同）；大多数研究采用每周两次给药，但每周一次给药似乎至少同样有效和安全。 [1]一、一项随机前瞻性试验包括578名复发或难治性骨髓瘤患者。 [1]1.每周接受一次卡非佐米的患者的中位 PFS 显着好于 11.2 个月（95% CI，8.6-13.0 个月），优于每周两次，7.6 个月（95% CI，5.8-9.2 个月）（HR，0.69； 95% CI，0.54-0.83；P = .0029).[1][证据级别：1iiDiii ]二、在一项包含 792 名复发或难治性骨髓瘤患者的前瞻性随机试验中，将卡非佐米、来那度胺和地塞米松的组合与来那度胺加地塞米松进行了比较。 [2]1.中位随访时间为 67.1 个月，卡非佐米组的中位 OS 为 48.3 个月（95% CI，42.4-52.8 个月）与 40.4 个月（95% CI，33.6-44.4 个月）（HR，0.79；95% CI , 0.67‒0.95；单侧P = .009).[2][证据级别：1iiA ]2.在一项预先计划的亚组分析中，具有高风险细胞遗传学（即 t(4;14)、t(14;16)、del(17p)）的患者三联体的PFS也有所改善（23 个月对 14 个月；HR , 0.70; 95% CI, 0.43−1.16; 单侧P = .083) 和缓解率，但卡非佐米联合治疗并未消除更差的预后。[3][证据级别：1iiDiv ]三、一项对929名患者进行的前瞻性随机研究 ( NCT01568866 )[7]比较了卡非佐米和地塞米松与硼替佐米和地塞米松。 [4]1.中位随访时间为 37 个月，卡非佐米联合治疗的中位 OS 为 47.6 个月（95% CI，42.5–不可评估），而硼替佐米联合治疗的中位 OS 为 40.0 个月（95% CI，32.6–42.3）（HR， 0.79；95% CI，0.65–0.96；P = .020).[4][证据级别：1iiA ]四、25% 的患者发生心血管不良事件，如心力衰竭、胸痛和急性冠状动脉综合征（3 级或更高），尤其是在治疗的前 3 个月。 [5、6]参考资料：[1]Moreau P, Mateos MV, Berenson JR, et al.: Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 19 (7): 953-964, 2018.[2]Siegel DS, Dimopoulos MA, Ludwig H, et al.: Improvement in Overall Survival With Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol 36 (8): 728-734, 2018.[3]Avet-Loiseau H, Fonseca R, Siegel D, et al.: Carfilzomib significantly improves the progression-free survival of high-risk patients in multiple myeloma. Blood 128 (9): 1174-80, 2016.[4]Dimopoulos MA, Goldschmidt H, Niesvizky R, et al.: Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (10): 1327-1337, 2017.[5]Cornell RF, Ky B, Weiss BM, et al.: Prospective Study of Cardiac Events During Proteasome Inhibitor Therapy for Relapsed Multiple Myeloma. J Clin Oncol 37 (22): 1946-1955, 2019.[6]Waxman AJ, Clasen S, Hwang WT, et al.: Carfilzomib-Associated Cardiovascular Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol 4 (3): e174519, 2018.[7]Phase 3 Study With Carfilzomib and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma Patients[NCT01568866].

浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗方案：蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）。蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）治疗浆细胞肿瘤（复发或难治性多发性骨髓瘤）医学证据硼替佐米是一流的蛋白酶体抑制剂，每周皮下给药，每 4 周 3 次；皮下途径优于静脉 (IV) 途径，因为它引起的神经病变显着减少且不会丧失反应性。 [1-2] 硼替佐米由肝脏代谢和清除，在患有以下疾病的患者中似乎具有活性且耐受性良好肾功能不全。[3,4] 根据对 23 项 II 期研究的荟萃分析，在完成硼替佐米诱导治疗 6 个多月后，可再次给予硼替佐米，ORR 为 40%。[5][证据级别： 3iiiDiv ]证据（硼替佐米）：一、一项针对669名复发性骨髓瘤患者的前瞻性随机研究比较了 IV 给予的硼替佐米与大剂量口服地塞米松。 [6]1.中位随访时间为22个月，硼替佐米的中位 OS 为 29.8 个月，地塞米松为 23.7 个月（HR，0.77；P = .027），尽管该试验允许复发后交叉。[6][证据级别： 1iiA ]二、一项针对646名先前接受过治疗的患者的前瞻性随机试验 ( NCT00103506 ) 比较了硼替佐米加聚乙二醇化脂质体阿霉素与单独使用硼替佐米的效果。 [7]1.中位随访时间为7.0个月，该组合的1年OS更好（82% 对 75%，P = .05）。[7][证据级别：1iiA ]三、一项针对260名65岁及以上新诊断患者的前瞻性随机试验比较了硼替佐米、美法仑和泼尼松 (VMP) 与硼替佐米、沙利度胺和泼尼松 (VTP)。[8]1.中位随访时间为 72 个月，VMP组的中位OS为63个月，而VTP组为43个月（HR，0.67；95% CI，0.49–0.91；P = .01）。[8][证据等级：1iiA ]参考资料：[1]Bringhen S, Larocca A, Rossi D, et al.: Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients. Blood 116 (23): 4745-53, 2010.[2]Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, et al.: Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol 12 (5): 431-40, 2011.[3]San-Miguel JF, Richardson PG, Sonneveld P, et al.: Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment: results from the APEX phase 3 study. Leukemia 22 (4): 842-9, 2008.[4]Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al.: Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 28 (33): 4976-84, 2010. [5]Knopf KB, Duh MS, Lafeuille MH, et al.: Meta-analysis of the efficacy and safety of bortezomib re-treatment in patients with multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 14 (5): 380-8, 2014. [6]Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, et al.: Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood 110 (10): 3557-60, 2007.[7]Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, et al.: Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol 25 (25): 3892-901, 2007.[8]Mateos MV, Oriol A, Martínez-López J, et al.: GEM2005 trial update comparing VMP/VTP as induction in elderly multiple myeloma patients: do we still need alkylators? Blood 124 (12): 1887-93, 2014.