早期/局部/可手术乳腺癌治疗方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对早期/局部/可手术乳腺癌治疗方案：术后全身治疗（HER2/neu阳性乳腺癌（曲妥珠单抗））。
术后全身治疗（HER2/neu阳性乳腺癌（曲妥珠单抗））治疗早期/局部/可手术乳腺癌医学证据
一、赫赛汀佐剂(HERA) ( BIG-01-01 [NCT00045032])[1]试验检查了在完成主要治疗后使用曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌的辅助治疗是否有效。对于大多数患者，主要治疗包括术前或术后给予含蒽环类药物的化疗方案，加或减局部放射治疗。在完成主要治疗的 7 周内开始每 3 周给予一次曲妥珠单抗。[2][证据级别：1iiA ] 患者被随机分配到三个研究组之一：
1.观察（n = 1,693）。
2.1年的曲妥珠单抗（n = 1,694）。
3.2年曲妥珠单抗 (n = 1,694)。
在曲妥珠单抗与观察组 1 年比较的患者中，中位年龄为 49 岁，约 33% 患有淋巴结阴性疾病，近 50% 患有激素受体（ER 和 PR）阴性疾病。 [3]
a.一年曲妥珠单抗对比观察：
1)中位随访11年后，[3] 发现1年曲妥珠单抗改善了 DFS（HR，0.76；95% CI，0.68-0.86；10 年 DFS 率，72% 对 66%；P < .0001)，尽管 52% 的观察患者交叉。
2)一年的曲妥珠单抗也改善了 OS（HR，0.74；95% CI，0.64–0.86；12 年 OS 率，79% vs. 73%；P < .0001）。3][证据级别：1iiA ]
b.一年与 2 年的曲妥珠单抗：
1)中位随访11年后，额外一年的曲妥珠单抗对DFS没有益处（HR，1.02；95% CI，0.89-1.17）。
c.有 1% 的曲妥珠单抗组患者和 0.1% 的观察组患者出现了症状性心脏事件。
二、在NSABP-B-31 (NCT00004067)[4]和组间NCCTG-N9831 (NCT00005970)[5]试验的联合分析中，曲妥珠单抗每周、同时或在AC的紫杉醇成分与紫杉醇方案后立即给予。[6,7][证据等级：1iiA ]
1.HERA 结果在两项研究的联合分析中得到证实，共有 3,676 名患者入组。观察到DFS具有高度统计学意义的改善（HR，0.48；P < .001；3 年 DFS 率，87% 对 75%），OS 也有显着改善（HR，0.67；P = .015； 3 年 OS 率，曲妥珠单抗组94.3%，对照组 91.7%；4 年 OS 率，曲妥珠单抗组 91.4%，对照组 86.6%。[6]
2.接受曲妥珠单抗治疗的患者 DFS 更长，发生 DFS 事件的风险降低 52%（HR，0.48；95% CI，0.39–0.59；P < .001），对应于 3 时 DFS 的绝对差异为 11.8%年和 18% 在 4 年。接受曲妥珠单抗治疗的患者远处复发的风险降低了 53%（HR，0.47；95% CI，0.37-0.61；P < .001），死亡风险降低了 33%（HR，0.67；95% CI , 0.48–0.93; P = .015).[6]
3.在中位随访 8.4 年的更新分析中，在化疗中加入曲妥珠单抗可使 OS 相对改善 37%（HR，0.63；95% CI，0.54–0.73；P < .001）并增加在 10 年 OS 率从 75.2% 到 84%。[8]
三、在BCIRG-006 (NCT00021255)[9]试验中，3,222 名患有早期HER2过表达乳腺癌的女性被随机分配接受 AC，然后是多西他赛 (AC-T)，AC 之后是多西他赛加曲妥珠单抗（AC-T plus trastuzumab），或多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗（TCH，一种不含蒽环类药物的方案）。[10][证据级别：1iiA ]
1.与未接受曲妥珠单抗治疗的对照组相比，接受曲妥珠单抗治疗的两组均观察到显着的 DFS 和 OS 获益。
2.对于接受 AC-T 加曲妥珠单抗的患者，5 年 DFS 率为 84%（与 AC-T 比较的 HR，0.64；P < .001），OS 率为 92%（HR，0.63；P < .001)。对于接受 TCH 的患者，5 年 DFS 率为 81%（HR，0.75；P = .04），OS 率为 91%（HR，0.77；P = .04）。对照组的 5 年 DFS 率为 75%，OS 率为 87%。
3.作者指出，两种含曲妥珠单抗的方案在 DFS 或 OS 方面没有显着差异。然而，该研究无法检测两种含曲妥珠单抗的方案之间的等效性。
4.接受 AC-T 加曲妥珠单抗组的充血性心力衰竭 (CHF) 和心功能不全的发生率显着高于 TCH 组 ( P < .001)。
5.这些试验结果提出了是否需要蒽环类药物来辅助治疗 HER2 过度表达的乳腺癌的问题。与 TCH 相比，接受 AC-曲妥珠单抗的组显示出较小但无统计学意义的益处。
6.该试验支持使用 TCH 作为早期 HER2 过度表达乳腺癌女性的替代辅助治疗方案，特别是那些担心心脏毒性影响的女性。
四、芬兰赫赛汀 (FINHER) 研究评估了更短疗程的曲妥珠单抗的影响。在该试验中，232 名年龄小于 67 岁且淋巴结阳性或高危（>2 cm 肿瘤大小）淋巴结阴性 HER2 过表达乳腺癌的女性每周接受 9 次曲妥珠单抗与多西他赛或长春瑞滨同时输注，然后是 5-FU 、表柔比星和环磷酰胺 (FEC)。[11][证据级别：1iiA ]
1.在 3 年的中位随访中，接受曲妥珠单抗的患者复发和/或死亡风险显着降低（HR，0.41；P = .01；95% CI，0.21-0.83；3 年 DFS，89%与 78%）。
2.OS 的差异（HR，0.41）没有统计学意义（P = .07；95% CI，0.16-1.08）。
五、几项研究将 6 个月的曲妥珠单抗给药与 12 个月进行了比较。 [12-13]
a.在PHARE (NCT00381901)[14]试验的中期分析中，12 个月组的 2 年 DFS 率为 93.8% (95% CI, 92.6%–94.9%)，而 91.1% (89.7%–92.4%) 6 个月组（HR，1.28；95% CI，1.05–1.56；非劣效性，P = .29）。[12][证据级别：1iiA ]
1)在最终分析中，观察到 704 起事件后，调整后的 HR 为 1.08（95% CI，0.93-1.25），并且未排除预设的非劣效性 HR 1.15。
b.由希腊肿瘤学研究小组领导的一项针对 481 名患者的小型研究中发现了类似的结果。[15][证据级别：1iiA ]
c.相比之下，PERSEPHONE (NCT00712140)[16]试验纳入了 4,088 名患者，在分析时经历了 512 次 DFS 事件，但排除了其预设的非劣效性界值（HR，1.07；90% CI，0.93-1.24；非劣效性，P = .011） .[17][证据级别：1iiA ]
六、SOLD (NCT00593697)[18]试验在 2,174 名 HER2 阳性乳腺癌女性中比较了 9 周的曲妥珠单抗和 1 年的曲妥珠单抗。[19]
1.DFS 无法证明 9 周治疗的非劣效性（HR，1.39；2 侧 90% CI，1.12-1.72）。[19][证据级别：1iiDii ]
七、一项纳入这些试验的荟萃分析得出结论，就OS而言，1年的曲妥珠单抗优于较短的治疗时间；然而对于低风险疾病患者，1年的治疗没有显着益处。[20][证据级别：1iiA ]
参考资料：
[1]Herceptin (Trastuzumab) in Treating Women With Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER) 2-Positive Primary Breast Cancer (HERA)[NCT00045032].
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[3]Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al.: 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 389 (10075): 1195-1205, 2017.
[4]Doxorubicin and Cyclophosphamide Plus Paclitaxel With or Without Trastuzumab in Treating Women With Node-Positive Breast Cancer That Overexpresses HER2[NCT00004067].
[5]Doxorubicin Hydrochloride, Cyclophosphamide, and Pacltaxel With or Without Trastuzumab in Treating Women With HER2-Positive Node-Positive or High-Risk Node-Negative Breast Cancer[5].
[6]Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1673-84, 2005.
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[8]Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol 32 (33): 3744-52, 2014.
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[16]Trastuzumab in Treating Women With HER2-Positive Early Breast Cancer[NCT00712140].
[17]Earl HM, Hiller L, Vallier AL, et al.: 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE): 4-year disease-free survival results of a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 393 (10191): 2599-2612, 2019.
[18]The Synergism Or Long Duration (SOLD) Study (SOLD)[NCT00593697].
[19]Joensuu H, Fraser J, Wildiers H, et al.: Effect of Adjuvant Trastuzumab for a Duration of 9 Weeks vs 1 Year With Concomitant Chemotherapy for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: The SOLD Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 4 (9): 1199-1206, 2018.
[20]Inno A, Barni S, Ghidini A, et al.: One year versus a shorter duration of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 173 (2): 247-254, 2019.
