非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 一线治疗方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对非霍奇金淋巴瘤（惰性、非连续性Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期成人非霍奇金淋巴瘤 (NHL) ）一线治疗方案：维持治疗（利妥昔单抗）。
维持治疗（利妥昔单抗）治疗非霍奇金淋巴瘤 （惰性、非连续性Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期成人非霍奇金淋巴瘤 (NHL) ）医学证据
A.证据（对既往未治疗的患者维持治疗-利妥昔单抗）：
一、在PRIMA (NCT00140582)[1]研究中，1,018 名高风险、既往未治疗、有症状的患者在免疫化疗（通常为 R-CHOP）诱导治疗后达到 CR 或部分缓解 (PR)，然后被随机分配至 2 年维持利妥昔单抗组与无维护。[2][证据级别：1iiDiii ]
1.中位随访时间为 9.0 年，与观察（4.1 年）相比，中位 PFS 有利于利妥昔单抗维持治疗（10.5 年）（HR，0.61；95% CI，0.52-0.73；P < .001），但在操作系统。
二、在英国/国际研究(NCT00112931)[3]中，379 名既往未经治疗的无症状、低负担疾病患者被随机分配到观察等待组、仅诱导利妥昔单抗组和诱导利妥昔单抗后 2 年维持利妥昔单抗组。[4][证据水平: 1iiC ]
1.尽管 3 年的 OS 和组织学转化率没有差异，但基于生活质量 (QOL) 研究（7 个月时对癌症量表的心理调整P = .0004 ；疾病应对评分P = 0.0012，在7 个月）和 3 年开始新治疗的时间（观察等待组为 54%，利妥昔单抗维持组为 12% [HR，0.21；95% CI，0.14–0.31；P < .0001]）。[4][证据等级：1iiC ]
2.这项研究表明，对于一些患者来说，观察和等待导致观察和担心。[5] 然而，从 OS 和组织学转化率的角度来看，利妥昔单抗维持治疗没有益处。
三、在RESORT (NCT00075946)[6]研究中，289 名既往未经治疗的无症状、低负担疾病患者被随机分配接受单独利妥昔单抗诱导治疗，再治疗策略是在复发时使用利妥昔单抗，或每 13 周使用利妥昔单抗诱导加维持利妥昔单抗直至治疗失败。[7][证据级别：1iiC ]
1.中位随访时间为 4.5 年，中位治疗失败时间（定义为单独使用利妥昔单抗失败）或与健康相关的 QOL 没有差异。再治疗策略使用显着较少剂量的利妥昔单抗实现了相当的疾病控制。
2.这三项针对先前未治疗患者的随机试验显示，使用利妥昔单抗维持治疗与复发时观察和重新诱导治疗相比没有优势。试验表明，在复发疾病再诱导后维持利妥昔单抗是有益的。许多关于利妥昔单抗维持的问题仍然存在，特别是关于 2 年截断治疗和长期安全性和有效性的问题。一项将利妥昔单抗维持期延长至 5 年的试验显示，在先前未接受过治疗的患者中，使用利妥昔单抗诱导治疗后，EFS 或 OS 与 1 年维持期相似。[8][证据级别：1iiA ]
四、在一项研究在没有利妥昔单抗（环磷酰胺、长春新碱、强的松）的情况下使用诱导的试验中，387 名患者被随机分配接受 2 年的利妥昔单抗维持治疗。[9][证据级别：1iiDiii ]
1.中位随访 11.5 年，维持后 PFS 有所改善（4.8 年 vs. 1.3 年；HR，0.49；P < .0001），但 OS 无差异（10 年 OS，59%–67%） .
对于先前未治疗的患者，所有研究均显示 PFS 有所改善，而 OS 没有变化。
B.证据（既往接受过治疗的患者维持治疗-利妥昔单抗）：
一、在一项对 465 名复发性滤泡性淋巴瘤患者进行的前瞻性随机试验中，对 R-CHOP 或 CHOP 的应答者被进一步随机分配接受利妥昔单抗维持治疗（每 3 个月 1 剂，持续 2 年）或不接受维持治疗。[10][证据级别： 1iiDiii ]
1.在6年的中位随访中，利妥昔单抗维持对中位 PFS 更好（44 个月对 16 个月，P < .001）和 5 年 OS 的临界值（74% 对 64%，P = .07） .
2.即使对于在诱导治疗期间接受利妥昔单抗的患者，这种维持益处也很明显。两组中的大多数患者在方案后抢救治疗期间都接受了广泛的利妥昔单抗。
二、在一项包含 280 名复发性滤泡性淋巴瘤患者的前瞻性随机试验中，对化疗和自体干细胞移植巩固治疗有反应的患者被随机分配接受四剂利妥昔单抗维持治疗或不维持治疗。[11][证据级别：1iiDiii ]
1.中位随访 8.3 年，10 年 PFS 有利于维持治疗（54% 对 37% [HR，0.66；95% CI，0.47–0.91；P = .012]），但在操作系统。
三、一项对 9 项随机临床试验的荟萃分析，共有 2,586 名滤泡性淋巴瘤患者，其中大多数患有复发性疾病，比较了利妥昔单抗维持与不维持治疗，并显示在既往治疗的患者中，维持利妥昔单抗的 OS 得到改善（HR死亡，0.72；95 % CI，0.57–0.91)。[12][证据级别：1iiA ]
对于既往接受过治疗的患者，有更多证据表明使用利妥昔单抗维持有 OS 优势。
参考资料：
[1]Primary Rituximab and Maintenance[NCT00140582].
[2]Bachy E, Seymour JF, Feugier P, et al.: Sustained Progression-Free Survival Benefit of Rituximab Maintenance in Patients With Follicular Lymphoma: Long-Term Results of the PRIMA Study. J Clin Oncol 37 (31): 2815-2824, 2019.
[3]Rituximab in Treating Patients With Newly Diagnosed Stage II, Stage III, or Stage IV Follicular Non-Hodgkin's Lymphoma[NCT00112931].
[4]Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al.: Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (4): 424-35, 2014.
[5]Ansell SM: Follicular lymphoma: watch and wait is watch and worry. Lancet Oncol 15 (4): 368-9, 2014.
[6]Rituximab in Treating Patients With Low Tumor Burden Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma[NCT00075946].
[7]Kahl BS, Hong F, Williams ME, et al.: Rituximab extended schedule or re-treatment trial for low-tumor burden follicular lymphoma: eastern cooperative oncology group protocol e4402. J Clin Oncol 32 (28): 3096-102, 2014.
[8]Taverna C, Martinelli G, Hitz F, et al.: Rituximab Maintenance for a Maximum of 5 Years After Single-Agent Rituximab Induction in Follicular Lymphoma: Results of the Randomized Controlled Phase III Trial SAKK 35/03. J Clin Oncol 34 (5): 495-500, 2016.
[9]Barta SK, Li H, Hochster HS, et al.: Randomized phase 3 study in low-grade lymphoma comparing maintenance anti-CD20 antibody with observation after induction therapy: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1496). Cancer 122 (19): 2996-3004, 2016.
[10]van Oers MH, Tönnissen E, Van Glabbeke M, et al.: BCL-2/IgH polymerase chain reaction status at the end of induction treatment is not predictive for progression-free survival in relapsed/resistant follicular lymphoma: results of a prospective randomized EORTC 20981 phase III intergroup study. J Clin Oncol 28 (13): 2246-52, 2010.
[11]Pettengell R, Schmitz N, Gisselbrecht C, et al.: Rituximab purging and/or maintenance in patients undergoing autologous transplantation for relapsed follicular lymphoma: a prospective randomized trial from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 31 (13): 1624-30, 2013.
[12]Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G, et al.: Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: an updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 103 (23): 1799-806, 2011.
