2022年4月6日，信达生物制药集团宣布达伯坦®（培米替尼、佩米替尼片、Pemigatinib）在中国获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。本次中国大陆市场获批是继2021年6月中国台湾获批、2022年1月中国香港获批后的又一重要里程碑，达伯坦®也是首个在中国获批的选择性FGFR受体酪氨酸激酶抑制剂。
Pemazyre（培米替尼）是Incyte公司研发的一款成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂靶向药物，于2020年4月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市。Pemazyre（培米替尼）通过抑制肿瘤细胞中的FGFR激酶而阻止肿瘤的生长和扩散。是第一个也是唯一一个获美国FDA批准用于治疗胆管癌的靶向药物。
2020年4月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准通过Pemazyre（培米替尼）的上市，用于治疗先前接受过治疗的，存在成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因融合或重排的，无法切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。
不可切除（转移性和复发性）胆管癌一线治疗方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除（转移性和复发性）胆管癌一线治疗方案：靶向治疗（艾伏尼布、培米替尼、英菲格拉替尼）。
靶向治疗（艾伏尼布、培米替尼、英菲格拉替尼）治疗不可切除（转移性和复发性）胆管癌医学证据
一、IDH1 抑制剂：高达 15% 的胆管癌在IDH1基因中表达突变。III 期ClarIDHy (NCT02989857)[1]试验随机分配 187名IDH1 突变胆管癌患者，这些患者在先前的全身治疗中出现进展，接受 IDH1 抑制剂 ivosidenib（艾伏尼布）或安慰剂，并观察到以下情况：[ 2,3][证据级别：1iDiii ]
1.与安慰剂（1.4 个月）相比，接受 ivosidenib（艾伏尼布）（2.7 个月）治疗的患者的主要终点中位 PFS 有所改善（HR，0.37；95% CI，0.25-0.54；P < .001）。ivosidenib9（艾伏尼布）组 6 个月和 12 个月的 PFS 率分别为 32% 和 21.9%。安慰剂组中没有患者在 6 个月时无进展。
2.在意向治疗分析中，尽管 57% 的安慰剂患者交叉至ivosidenib（艾伏尼布），但 ivosidenib（艾伏尼布）组的中位 OS 为10.3个月，而安慰剂组为7.5个月（HR，0.79；单侧P = .09） . 调整交叉后，安慰剂组的中位 OS 为 5.1 个月。
3.ivosidenib（艾伏尼布）组46%的患者发生3级和4级毒性，安慰剂组为36%。
二、成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 抑制剂：FGFR2融合体存在于大约 15% 的肝内胆管癌中。多项 II 期试验表明 FGFR 抑制剂在FGFR2融合胆管癌患者中的活性，这些患者在一线化疗后进展或不适合一线化疗。 [4-5]
2020年4月，FDA加速批准pemigatinib（培米替尼）用于治疗既往接受过FGFR2融合或其他重排的不可切除或转移性胆管癌的成人患者。以摘要形式报告的多中心、开放标签、单臂 II 期FIGHT-202 (NCT02924376)[6]试验招募了 107 名在至少一种先前治疗期间或之后出现疾病进展的患者。所有患者每天口服一次 13.5 mg 培米加替尼，连续 14 天，然后停药 7 天。[7][证据级别：3iiiDiv ]
1.总体反应率为 36%（95% CI，27%-45%），包括三个完全反应。
2.在取得反应的 38 名患者中，24 名反应持续至少 6 个月，7 名反应持续至少 12 个月，中位反应持续时间为 9.1 个月。
3.鉴于单臂研究设计，pemigatinib（培米替尼）对 PFS 和 OS 的相对影响尚未确定。
4.最常见的不良反应是高磷血症，发生在 60% 的患者中，但没有 3 级或更高级别的不良反应。14% 的患者因不良反应需要减少剂量，而 42% 的患者需要中断剂量。
2021 年 5 月，FDA 还加速批准infigratinib（英菲格拉替尼）用于先前治疗过的具有FGFR2基因融合或重排的不可切除或转移性胆管癌患者。以摘要形式报告的多中心、开放标签、单臂 II 期CBGJ398X2204试验 (NCT02150967)[8]招募了 108 名在至少一个先前的全身治疗线或之后出现进展的患者。所有患者连续 21 天每天口服一次 125 mg英菲格拉替尼，然后停药 7 天。[9][证据级别：3iiiDiv ]
1.总体反应率为 23.1%（95% CI，15.6%-32.2%），包括 1 个完全反应。
2.在取得反应的 25 名患者中，8 名的反应持续至少 6 个月。中位 PFS 为 7.3 个月（95% CI，5.6-7.6）。
3.鉴于单臂研究设计，英菲格拉替尼对 PFS 和 OS 的相对影响尚未确定。
4.最常见的不良反应是高磷血症，发生在 76.9% 的患者中，包括 13 起 3 级事件和 1 起 4 级事件。其他常见的不良反应包括眼部疾病（67.6%）、口腔炎（54.6%）和疲劳（39.8%）。16.7% 的患者发生中心性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离，包括 1 次 3 级事件。
5.应鼓励患有FGFR2融合阳性疾病的患者参加临床试验。
参考资料：
[1]Study of AG-120 in Previously Treated Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutations (ClarIDHy)[NCT02989857].
[2]Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al.: Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 21 (6): 796-807, 2020.
[3]Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al.: Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol 7 (11): 1669-1677, 2021.
[4]Mazzaferro V, El-Rayes BF, Droz Dit Busset M, et al.: Derazantinib (ARQ 087) in advanced or inoperable FGFR2 gene fusion-positive intrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Cancer 120 (2): 165-171, 2019.
[5]Droz Dit Busset M, Braun S, El-Rayes B, et al.: Efficacy of derazantinib (DZB) in patients (pts) with intrahepatic cholangiocarcinoma (ICCA) expressing FGFR2-fusion or FGFR2 mutations/amplifications. [Abstract] Ann Oncol 30 (Suppl 5): A-721P, 2019.
[6]Efficacy and Safety of Pemigatinib in Subjects With Advanced / Metastatic or Surgically Unresectable Cholangiocarcinoma Who Failed Previous Therapy - (FIGHT-202)[NCT02924376].
[7]Vogel A, Sahai V, Hollebecque A, et al.: FIGHT-202: a phase II study of pemigatinib in patients (pts) with previously locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma (CCA). [Abstract] Ann Oncol 30 (Suppl 5): A-LBA40, 2019.
[8]A Phase II, Single Arm Study of BGJ398 in Patients With Advanced Cholangiocarcinoma[NCT02150967].
[9]Javle M, Roychowdhury S, Kelley RK, et al.: Final results from a phase II study of infigratinib (BGJ398), an FGFR-selective tyrosine kinase inhibitor, in patients with previously treated advanced cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 gene fusion or rearrangement. [Abstract] J Clin Oncol 39 (3) (suppl): A-265, 2021.
