在中国，肺癌高居发病率和死亡率首位[4]，疾病负担日益增加，其中ALK阳性晚期NSCLC患者平均年龄在52岁[5]，正处于年富力强的黄金期，数据显示：20-40%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移，且发生率随时间延长而升高，即使经过ALK抑制剂治疗，45-70%的患者也会出现脑部进展[6]，对患者生存带来严峻挑战。
辉瑞公司宣布全球首个第三代ALK抑制剂博瑞纳®（Lorbrena®，通用名：洛拉替尼片/Lorlatinib Tablets）获国家药品监督管理局批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
Lorbrena（劳拉替尼）是由辉瑞公司研发的一款第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂，属于ALK、ROS1双靶点抑制剂。于2018年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准上市。虽然许多ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者最初对TKI治疗有反应，然而耐药是不可避免的问题，Lorbrena（劳拉替尼）可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并且有较强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度。
ⅡA期和ⅡB期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI) 推荐EGFR突变 NSCLC 和切除的Ⅱ期NSCLC患者辅助靶向治疗：奥希替尼对EGFR突变 NSCLC 和切除的Ⅱ期NSCLC患者的辅助靶向治疗。
奥希替尼（Tagrisso）治疗ⅡA和ⅡB期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC ）临床试验结果
ADAURA ( NCT02511106 ) III 期、双盲、安慰剂对照试验将 682 名手术切除的 IB 期患者随机分配到具有EGFR敏感突变（集中确定，外显子 19 缺失或外显子 21 中 L858R 突变）的 IIIA 期 NSCLC 患者至每天口服奥希替尼 80 mg 或安慰剂，持续 3 年。标准的术后辅助化疗是允许的，但不是强制性的；关于辅助化疗的决定是在试验入组前由医生和患者做出的。
在此项临床试验中研究了奥希替尼（Tagrisso）对EGFR突变 NSCLC 和切除的 II 期 NSCLC患者的辅助靶向治疗，发现其可显著增加DFS（无病生存期）。
奥希替尼（Tagrisso）治疗ⅡA和ⅡB期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC ）评价指标
ADAURA ( NCT02511106 ) III 期、双盲、安慰剂对照试验：
1.对于 II 期至 IIIA 期疾病患者，奥希替尼治疗可显着改善 DFS（无病生存期）。
2.截至 2020 年 10 月 29 日，OS（5年总生存期）数据还不成熟，后续工作正在进行中。
奥希替尼（Tagrisso）治疗ⅡA和ⅡB期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC ）医学证据
此项 III 期临床试验（使用奥希替尼辅助靶向治疗 IIA 和 IIB 期EGFR突变的 NSCLC）：ADAURA ( NCT02511106 ) III 期、双盲、安慰剂对照试验将 682 名手术切除的 IB 期患者随机分配到具有EGFR敏感突变（集中确定，外显子 19 缺失或外显子 21 中 L858R 突变）的 IIIA 期 NSCLC 患者至每天口服奥希替尼 80 mg 或安慰剂，持续 3 年。标准的术后辅助化疗是允许的，但不是强制性的；关于辅助化疗的决定是在试验入组前由医生和患者做出的。主要终点是 DFS。[2][证据级别：1iDii ]
1.在独立数据监测委员会计划审查后，由于有证据表明疗效获益，该试验提前2年发表试验级别。
2.在统计分析中使用了预先指定的分层测试程序。如果在 II 期至 IIIA 期疾病患者中显示 DFS显著性，则对整个研究人群（IB-IIIA 期）进行 DFS 测试。如果该结果显着，则测试 OS，尽管该试验并未针对OS。
3.对于 II 期至 IIIA 期疾病患者，奥希替尼治疗可显着改善 DFS（HR，0.17；99.06% CI，0.11-0.26；P < .001）。
4.奥希替尼治疗还改善了整个研究人群（IB-IIIA 期）的 DFS（HR，0.20；99.12% CI，0.14-0.30；P < .001）。
5.奥希替尼治疗改善了所有预定义亚组的 DFS，包括 IB 期疾病患者和接受或未接受辅助化疗的患者。
6.截至 2020 年 10 月 29 日，OS 数据还不成熟，后续工作正在进行中。
7.不良事件概况与使用奥希替尼的其他研究一致。
参考资料：
[1]NCT02511106：AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, Following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy.
[2]Wu YL, Tsuboi M, He J, et al.: Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 383 (18): 1711-1723, 2020.
[3]American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2022. American Cancer Society, 2022.
[4] R. Zheng, S. Zhang, H. Zeng et al., Cancer incidence and mortality in China, 2016, Journal of the National Cancer Center
[5] Mitsudomi T, Suda K, Tomizawa K, et al. Clinico-pathologic features of lung cancer with EML4-ALK translocation. J Clin Onco,2010(suppl): abstrs 10598
[6] Gouji Toyokawa , et al. Insights into brain metastasis in patients with ALK+ lung cancer: is the brain truly a sanctuary? Cancer Metastasis Rev DOI 10.1007/s10555-015-9592-y
