2种胆管癌靶向治疗方案汇总
一、得瓦鲁单抗治疗不可切除（转移性和复发性）胆管癌一线方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了不可切除（转移性和复发性）胆管癌一线治疗方案：免疫疗法（得瓦鲁单抗）。
免疫疗法（得瓦鲁单抗）治疗不可切除（转移性和复发性）胆管癌医学证据
一项国际、多中心、III 期研究 ( TOPAZ-1 [NCT03875235])[1]将685名既往未经治疗的无法切除的局部晚期、复发性或转移性胆道癌患者随机分配接受 durvalumab（得瓦鲁单抗）或安慰剂联合顺铂加吉西他滨治疗长达 8 个周期，随后进行durvalumab（得瓦鲁单抗）或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在对 durvalumab（得瓦鲁单抗）组患者进行 13.7 个月的中位随访后，观察到以下情况：[2][证据级别：1iA ]
1.与安慰剂组（11.5 个月）相比，durvalumab（得瓦鲁单抗）组（12.8 个月）的主要终点中位 OS 显着改善（HR，0.80；95% CI，0.66–0.97；P = .021）。在durvalumab（得瓦鲁单抗）组中，18 个月时的 OS 率为 35.1%，24 个月时为 24.9%，而安慰剂组在 18 个月时为 25.5%，在 24 个月时为 10.4%。
2.在3级或4级治疗相关不良事件的数量或导致研究药物停药的事件数量方面，各组之间没有显着差异。
所有尚未接受检查点抑制剂的不可切除、转移或复发性疾病患者都应进行分子检测，以检测错配修复缺陷 (dMMR) 或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 肿瘤。从I-PREDICT (NCT02534675)[3]和KEYNOTE-158 (NCT02628067)[4]研究中的胃肠道和肝胰胆管肿瘤患者亚组推断，dMMR 或 MSI-H 肿瘤患者可考虑使用派姆单抗治疗。 [5,6] [证据等级：3iiiDiv ]
不可切除（转移性和复发性）胆管癌一线治疗方案-免疫疗法（得瓦鲁单抗）
二、艾伏尼布、培米替尼、英菲格拉替尼治疗不可切除（转移性和复发性）胆管癌一线方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了不可切除（转移性和复发性）胆管癌一线治疗方案：靶向治疗（艾伏尼布、培米替尼、英菲格拉替尼）。
靶向治疗（艾伏尼布、培米替尼、英菲格拉替尼）治疗不可切除（转移性和复发性）胆管癌医学证据
一、IDH1 抑制剂：高达 15% 的胆管癌在IDH1基因中表达突变。III 期ClarIDHy (NCT02989857)[1]试验随机分配 187名IDH1 突变胆管癌患者，这些患者在先前的全身治疗中出现进展，接受 IDH1 抑制剂 ivosidenib（艾伏尼布）或安慰剂，并观察到以下情况：[ 2,3][证据级别：1iDiii ]
1.与安慰剂（1.4 个月）相比，接受 ivosidenib（艾伏尼布）（2.7 个月）治疗的患者的主要终点中位 PFS 有所改善（HR，0.37；95% CI，0.25-0.54；P < .001）。ivosidenib9（艾伏尼布）组 6 个月和 12 个月的 PFS 率分别为 32% 和 21.9%。安慰剂组中没有患者在 6 个月时无进展。
2.在意向治疗分析中，尽管 57% 的安慰剂患者交叉至ivosidenib（艾伏尼布），但 ivosidenib（艾伏尼布）组的中位 OS 为10.3个月，而安慰剂组为7.5个月（HR，0.79；单侧P = .09） . 调整交叉后，安慰剂组的中位 OS 为 5.1 个月。
3.ivosidenib（艾伏尼布）组46%的患者发生3级和4级毒性，安慰剂组为36%。
二、成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 抑制剂：FGFR2融合体存在于大约 15% 的肝内胆管癌中。多项 II 期试验表明 FGFR 抑制剂在FGFR2融合胆管癌患者中的活性，这些患者在一线化疗后进展或不适合一线化疗。 [4-5]
2020年4月，FDA加速批准pemigatinib（培米替尼）用于治疗既往接受过FGFR2融合或其他重排的不可切除或转移性胆管癌的成人患者。以摘要形式报告的多中心、开放标签、单臂 II 期FIGHT-202 (NCT02924376)[6]试验招募了 107 名在至少一种先前治疗期间或之后出现疾病进展的患者。所有患者每天口服一次 13.5 mg 培米加替尼，连续 14 天，然后停药 7 天。[7][证据级别：3iiiDiv ]
1.总体反应率为 36%（95% CI，27%-45%），包括三个完全反应。
2.在取得反应的 38 名患者中，24 名反应持续至少 6 个月，7 名反应持续至少 12 个月，中位反应持续时间为 9.1 个月。
3.鉴于单臂研究设计，pemigatinib（培米替尼）对 PFS 和 OS 的相对影响尚未确定。
4.最常见的不良反应是高磷血症，发生在 60% 的患者中，但没有 3 级或更高级别的不良反应。14% 的患者因不良反应需要减少剂量，而 42% 的患者需要中断剂量。
2021 年 5 月，FDA 还加速批准infigratinib（英菲格拉替尼）用于先前治疗过的具有FGFR2基因融合或重排的不可切除或转移性胆管癌患者。以摘要形式报告的多中心、开放标签、单臂 II 期CBGJ398X2204试验 (NCT02150967)[8]招募了 108 名在至少一个先前的全身治疗线或之后出现进展的患者。所有患者连续 21 天每天口服一次 125 mg英菲格拉替尼，然后停药 7 天。[9][证据级别：3iiiDiv ]
1.总体反应率为 23.1%（95% CI，15.6%-32.2%），包括 1 个完全反应。
2.在取得反应的 25 名患者中，8 名的反应持续至少 6 个月。中位 PFS 为 7.3 个月（95% CI，5.6-7.6）。
3.鉴于单臂研究设计，英菲格拉替尼对 PFS 和 OS 的相对影响尚未确定。
4.最常见的不良反应是高磷血症，发生在 76.9% 的患者中，包括 13 起 3 级事件和 1 起 4 级事件。其他常见的不良反应包括眼部疾病（67.6%）、口腔炎（54.6%）和疲劳（39.8%）。16.7% 的患者发生中心性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离，包括 1 次 3 级事件。
5.应鼓励患有FGFR2融合阳性疾病的患者参加临床试验。
