2种晚期输卵管癌（FTC）靶向治疗方案

2种晚期输卵管癌（FTC）靶向治疗方案

一、晚期输卵管癌（FTC）一线治疗方案

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了晚期输卵管癌（FTC）一线治疗方案：铂类化疗之前或之后的手术以及在诱导和/或巩固治疗中加入贝伐珠单抗-手术后化疗和贝伐珠单抗。

手术后化疗和贝伐珠单抗治疗晚期输卵管癌（FTC）医学证据

两项 III 期试验（GOG-0218 [NCT00262847][1]和ICON7 [NCT00483782][2]评估了贝伐珠单抗在手术细胞减灭术后卵巢上皮癌、输卵管癌（FTC）和 PPC一线治疗中的作用。[ 3,4 ]当贝伐珠单抗加入初始化疗并每3周持续16和12个额外周期时，PFS适度改善，作为维持期。

一、GOG-0218 是一项双盲、随机、对照试验，包括 1,873 名 III 或 IV 期疾病的女性，她们都接受了化疗——卡铂 (AUC, 6) 和紫杉​​醇 (175 mg/m 2六个周期)。40% 的女性患有次优切除的 III 期疾病，26% 的女性患有 IV 期疾病。该研究的主要终点是 PFS。[3][证据级别：1iDiii ] 参与者被随机分配接受以下各项：

1.化疗加安慰剂（周期 2-22）（对照组）。

2.化疗加贝伐珠单抗（15 mg/kg 周期 2-6），然后是安慰剂（周期 7-22）（贝伐珠单抗起始组）。

3.化疗加贝伐珠单抗（15 mg/kg 周期 2-22）（贝伐珠单抗全组）。

试验结果表明：

1.对照组和贝伐珠单抗起始组之间的 PFS 没有差异。

2.与对照组相比（14.1 个月对 10.3 个月），贝伐珠单抗全组的 PFS 显着增加，贝伐珠单抗全组的 HR疾病进展 或死亡为 0.717（95% CI，0.625 –0.824；P < .001)。

3.对照组的中位 OS 为 39.3 个月，贝伐珠单抗初始组为 38.7 个月，贝伐珠单抗全程组为 39.7 个月。

4.三组之间的生活质量没有差异。贝伐珠单抗组 2 级或更高级别的高血压比安慰剂组更常见。

5.贝伐珠单抗整个治疗组（607 人中有 10 人，2.3%）比对照组（601 人中有 6 人，1.0%）有更多的治疗相关死亡。

二、ICON7 将初始手术后的 1,528 名女性随机分配到化疗组——卡铂（AUC，5 或 6）加紫杉醇（175 mg/m 2六个周期）或化疗加贝伐珠单抗（7.5 mg/kg 六个周期），然后是贝伐珠单抗单独进行额外的 12 个周期。9% 的患者患有早期高级别肿瘤；70% 患有 IIIC 或 IV 期疾病；26% 在开始化疗前有超过 1 cm 的残留肿瘤。PFS是主要的结局指标。[4][证据级别：1iiDiii ]

a.对照组的中位 PFS 为 17.3 个月，贝伐珠单抗组为 19 个月。贝伐珠单抗组的HR疾病进展 或死亡为 0.81（95% CI，0.70-0.94； P = .004）。

b.贝伐珠单抗组 3 级或更高级别的不良事件更常见，出血、高血压（2 级或更高级别）、血栓栓塞事件（3 级或更高级别）和胃肠道穿孔增加。

c.两组的生活质量没有差异。

d.2015 年，ICON7 作者报告了更新的生存分析。 [5]

1.标准化疗患者的 44.6 个月 (95% CI, 43.2–45.9) 与接受贝伐珠单抗化疗诱导，然后完成1年的贝伐珠单抗维持治疗的患者的 45.5 个月 (44.2–46.7) 没有显着差异（log-等级P = .85）。

在贝伐珠单抗首次在铂类耐药环境中获得批准后，这两项研究支持美国食品和药物管理局 (FDA) 在一线环境中批准贝伐珠单抗，无论是在诱导期间还是作为巩固治疗（AURELIA [NCT00976911] 试验）[6]。

二、晚期输卵管癌（FTC）一线治疗方案

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了晚期输卵管癌（FTC）一线治疗方案：铂类化疗之前或之后的手术以及在诱导和/或巩固治疗中添加聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂-化疗前后的手术和PARP抑制剂（奥拉帕利和尼拉帕利）。

化疗前后的手术和PARP抑制剂（奥拉帕利和尼拉帕利）治疗晚期输卵管癌（FTC）医学证据

一、一项双盲 III 期试验 ( SOLO-1 ) (NCT01844986) [1]在新诊断的具有BRCA1、BRCA2或两者都在含铂化疗后有完全或部分临床反应。[2] 2013 年 9 月至 2015 年 3 月对 391 名随机分配的患者进行了研究。在这些患者中，260 名患者被分配接受奥拉帕利，131 名患者被分配接受安慰剂。除三名患者外，所有患者均在BRCA1 (n = 191) 或BRCA2中有种系突变（n = 66）。如果没有疾病证据，主要终点的分析将在 2 年后停止，或者一直持续到研究者评估的疾病进展。2 年时部分缓解的患者被允许以盲法方式接受干预。没有指定交叉，但停药后，患者可以根据研究者的判断接受治疗。主要终点是 PFS，其定义为从随机化时间到影像学客观疾病进展（q 12 周至 3 年），或任何原因导致的死亡。

1.中位随访 41 个月后，奥拉帕利组的疾病进展或死亡风险比安慰剂组低 70%（Kaplan-Meier 估计的 3 年 PFS 分别为 60% 和 27%；HR，0.3；95 % CI，0.23–0.41；P < .001)。

2.39%的接受奥拉帕利的患者出现 3 级和 4 级不良事件，而接受安慰剂的患者为 18%。奥拉帕利最常见的事件是疲劳、呕吐和贫血。接受奥拉帕利的患者中有 12% 的患者停药，而接受安慰剂的患者为 2%。

3.两组的生活质量均未发生显着变化。[2][证据级别：1iiDiii ]

4.更新分析的结果表明，疾病进展或死亡的风险降低如下：[ 3]

1）在接受前期或间期手术的患者中，奥拉帕利组为 69%（HR，0.31；95% CI，0.21-0.46），而安慰剂组为 63%（HR，0.37；95% CI，0.24-0.58）；

2）在手术后有残留或无残留疾病的患者中，奥拉帕利组增加了 56%（HR，0.44；95% CI，0.25-0.77），而安慰剂组增加了 67%（HR，0.33；95% CI，0.23-0.46）；

3）在基线时临床完全缓解或部分缓解的女性中，奥拉帕利组 66%（HR，0.34；95% CI，0.24-0.47），而安慰剂组为 69%（HR，0.31；95% CI，0.18-0.52）；和

4）在BRCA1或BRCA2突变的患者中，奥拉帕利组 59%（HR，0.41；95% CI，0.30-0.56），而安慰剂组为 80%（HR 0.20；95% CI，0.10-0.37） 。

二、一项双盲 III 期试验（PRIMA [NCT02655016][4]比较了维持性尼拉帕利（300 mg 片剂，每天一次，后来在 <77 kg 和/或基线血小板计数 <150,000/µL 的女性中修改为 200 mg）与安慰剂在高血糖患者中的比较在最后一个基于铂的化疗周期之前发生 - 级浆液性卵巢癌。[5] 由 myChoice (Myriad) 确定的同源重组缺陷存在于 50.9% 的患者中。在 2016 年 6 月至 2018 年 5 月的 2:1 随机化（niraparib，n = 487；安慰剂，n = 246）中，患者被分配用于比较同源重组缺陷（50.9%）和总体人群的 PFS 主要终点。

1.在中位随访 13.8 个月时，同源重组缺陷人群的进展风险 HR 为 0.43（95% CI，0.31-0.59；P < .001），对应的中位 PFS 为 21.9 个月与 10.4 个月与安慰剂相比，有利于药物。在为本试验选择的总体人群中，HR 为 0.62，对应的中位 PFS 为 13.8 个月和 8.2 个月（95% CI，0.50-0.76；P < .001）。

2.3级或更高级别的不良事件，无致命性，包括 31% 的患者贫血、28.7% 的患者血小板减少和 12.8% 的患者中性粒细胞减少；尼拉帕利的 307 次停药中有 58 次是由不良事件引起的，而安慰剂的 175 次停药中有 5 次是由不良事件引起的。

三、VELIA/GOG-3005 (NCT02470585)[6]是一项 III 期安慰剂对照研究，评估了口服维利帕尼添加到卡铂/紫杉醇一线诱导化疗并继续作为维持化疗的疗效。 [ 7] 该研究以 1:1:1 的比例随机分配 1,140 名患者接受化疗加安慰剂，然后接受安慰剂维持、化疗加维利帕尼，然后接受安慰剂维持，以及化疗加维利帕尼诱导和维持（标记为“全程维利帕尼”）。诱导期间 veliparib 的剂量为 150 mg，每天 2 次，完成 6 个周期而无进展的患者接受单药 veliparib（或匹配的安慰剂），每次 300 mg，每天 2 次，持续 2 周（标记为过渡期），如果没有剂量-注意到有限的副作用，每天两次升级到 400 毫克，另外 30 个周期的 3 周口服药物。该研究招募了 2015 年 7 月至 2017 年 7 月的患者，并在中位 28 个月的随访期间对数据进行了分析。与上面的 PRIMA 研究一样，BRCA突变队列，2) 同源重组缺陷队列（包括前面的队列），和 3) 意向治疗人群。

1.在28个月的中位随访中，BRCA突变队列的 PFS 为 34.7 个月，veliparib整个治疗组为 22.0 个月，而仅化疗组为 22.0 个月（未比较在未维持 veliparib的情况下添加诱导veliparib）。这对应于 0.44 的 HR（95% CI，0.28-0.68；P < .001）。

2.对于同源重组缺陷人群，veliparib整个组的 PFS 中位数为 31.9 个月，而单独化疗组为 20.5 个月，HR 为 0.57（95% CI，0.43-0.76；P < .001）。

3.在所选的总体人群中，veliparib整个治疗组的中位 PFS 为 23.5 个月，而单独化疗组为 17.3 个月，对应的 HR 为 0.68（95% CI，0.56-0.83；P < .001）。

4.当与化疗联合使用时，Veliparib会导致更高的贫血和血小板减少症发生率，并且总体上会导致恶心和疲劳。在维持期与进展无关的不良事件导致 82 名患者停药。在整个队列中接受维利帕尼维持治疗的 377 名患者中，有 40 名患者撤回了对试验药物的同意，化疗加安慰剂队列的 371 名患者中有 22 名患者撤回了对试验药物的同意，维利帕尼中的 24 名患者仅作为维持治疗。未在比较中进一步分析）383 名患者的队列撤回了对试验药物的同意。

四、PAOLA1 (NCT02477644)[8]是一项安慰剂对照试验，比较了卡铂/紫杉醇的一线化疗，随后贝伐珠单抗维持 2 年，以及在维持期使用奥拉帕利与安慰剂。[9] 该研究包括 537 名评估BRCA突变（包括体细胞突变）和非同源重组缺陷队列。

1.贝伐珠单抗联合奥拉帕利组 29% 的BRCA突变患者的 PFS为 37.2 个月，而贝伐珠单抗单独维持组为 21.7 个月，对应的 HR 为 0.31。

2.对于非BRCA人群，HR 为 0.71，对应的中位 PFS 为 18.9 个月与 16.0 个月。

3.对于总体人群，HR 为 0.59，对应于贝伐珠单抗联合奥拉帕利组的 PFS 为 22.1 个月，而贝伐珠单抗单独维持组为 16.6 个月。