6种复发性或激素抵抗性前列腺癌靶向治疗方案汇总

6种复发性或激素抵抗性前列腺癌靶向治疗方案汇总

一、复发性或激素抵抗性前列腺癌治疗方案

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了复发性或激素抵抗性前列腺癌患者的治疗方案：激素疗法（既往未接受过化疗的去势抵抗性进展性前列腺癌的激素方法-恩扎卢胺）。

既往未接受过化疗的去势抵抗性进展性前列腺癌的激素方法（恩扎卢胺）治疗复发性或激素抵抗性前列腺癌医学证据

Enzalutamide（恩扎卢胺）是一种雄激素受体拮抗剂，已被证明可以增加患有转移性前列腺癌的男性的OS和QOL，尽管ADT仍然进展。在PREVAIL (NCT01212991) 研究中，1,717 名无症状或轻度症状男性尽管接受了 ADT，但仍患有复发性转移性前列腺癌，他们被随机分配接受恩扎卢胺（160 mg PO qd）与安慰剂治疗。[2-4][证据级别：1iA，1iC ]

1.中位随访 22 个月后，该研究因恩杂鲁胺研究组的 OS 获益而停止（HR，0.72；95% CI，0.6-0.84；P < .001）。死亡的男性比例为 28% 对 35%，中位 OS 为 32.4 个月对 30.2 个月。

2.由 FACT-P 评分衡量的全球 QOL 下降的中位时间为 11.3 个月，而恩扎卢胺组和安慰剂组为 5.6 个月（P < .001），并且还显示了需要临床干预的首次骨骼相关事件的延迟发生.[2,3][证据等级：1iC , 1iDi ]

3.恩扎卢胺组 3 级或更严重的不良事件更为常见（43% 对 37%），主要是因为高血压、疲劳和跌倒的差异。由于接受恩扎卢胺的患者接受指定治疗的时间平均比安慰剂长 1 年，因此接受恩扎卢胺的患者的反应持续时间更长，这种差异可能导致不良事件的增加。

恩扎卢胺也已在临床非转移性、激素抵抗性前列腺癌（定义为 PSA 倍增时间≤10 个月同时接受激素治疗）的情况下进行了测试。 [5]

1.在双盲 III 期PROSPER试验 (NCT02003924)[6]中，1,401 名影像学检查无临床转移但 PSA 快速上升的男性以 2:1 的比例被随机分配接受恩扎卢胺（160 mg PO qd）或安慰剂治疗。长达 41 个月的随访后，恩扎卢胺在主要终点无转移生存率方面表现出优势：77% 对 51%（中位数 36.6 对 14.7 个月；HR，0.29；95% CI，0.24-0.35；P < .001).[5][证据等级：1iDiii ]

2.OS 数据尚不成熟，但在报告发表时，恩扎卢胺组 11% 的男性死亡，安慰剂组为 13%。

3.两组与健康相关的生活质量下降速度相同。

4.恩扎卢胺组 3+ 级毒性更为常见：31% 对 23%。

5.由于之前曾在接受恩扎卢胺治疗的患者中报告过一些特别感兴趣的不良事件，包括高血压（12% 对 5%）、主要心血管事件（5% 对 3%）和精神障碍疾病，因此也有一些特别感兴趣的不良事件过多。（5% 对 2%）。

二、复发性或激素抵抗性前列腺癌治疗方案

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了复发性或激素抵抗性前列腺癌患者的治疗方案：激素疗法（既往未接受过化疗的去势抵抗性进展性前列腺癌的激素方法-阿帕他胺）。

既往未接受过化疗的去势抵抗性进展性前列腺癌的激素方法（阿帕他胺）治疗复发性或激素抵抗性前列腺癌医学证据

Apalutamide（阿帕他胺）是一种雄激素受体拮抗剂，已在临床非转移性去势抵抗性前列腺癌（定义为 PSA 倍增时间≤10 个月同时接受雄激素剥夺治疗）中进行了测试。[1] 在试验中，1,207 名男性被随机分配以 2:1 的比例接受每日阿帕他胺（240 mg PO）或安慰剂。所有人都继续他们之前的 ADT。

1.中位随访时间为 20.3 个月，阿帕他胺组的无转移生存期为 40.5 个月，而安慰剂组为 16.2 个月（HR，0.28；95% CI，0.23–0.35；P < .001）。[1][证据级别：1iDii ]

2.阿帕他胺组有改善 OS 的趋势，但在报告时未达到统计学意义（HR，0.70；95% CI，0.47-1.04；P = .07）。

3.与阿帕他胺治疗相关的一些毒性增加，其中包括：骨折（11.7% 对 6.5%）、甲状腺功能减退（8.1% 对 2.0%）、疲劳（30.4% 对 21.1%）、高血压(24.8% vs. 19.8%)、皮疹 (23.8% vs. 5.5%)、腹泻 (20.3% vs. 15.1%)、体重减轻 (16.1% vs. 6.3%)、关节痛 (15.9% vs. 7.5%)、和下降（15.6% 对 9.0%）。

4.在一项预先设定的探索性分析中，根据 FACT-P 和 EuroQol 五维三水平 (EQ-5D-3L) 的整体和所有分量子量表评分评估，阿帕他胺组和安慰剂组的生活质量随时间推移相似[2][证据等级：1iC ]

三、复发性或激素抵抗性前列腺癌治疗方案

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了复发性或激素抵抗性前列腺癌患者的治疗方案：激素疗法（既往未接受过化疗的去势抵抗性进展性前列腺癌的激素方法-达罗他胺）。

既往未接受过化疗的去势抵抗性进展性前列腺癌的激素方法（达罗他胺）治疗复发性或激素抵抗性前列腺癌医学证据

Darolutamide（达罗他胺）是另一种雄激素受体拮抗剂，也已显示可延长非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的无转移生存期和 OS。[1,2] darolutamide（达罗他胺）的一个显着特征是其对血脑屏障的渗透率低。Darolutamide（达罗他胺）已被美国食品和药物管理局批准专门用于非转移性、去势抵抗性前列腺癌，与enzalutamide（恩扎卢胺）和apalutamide（阿帕他胺）相比，该标签更为有限。

一项随机对照试验包括 1,509 名患有非转移性去势抵抗性前列腺癌、PSA 升高和去势睾酮水平的男性。患者以 2:1 的比例随机分配接受Darolutamide（达罗他胺）或安慰剂，同时继续 ADT。 [1,2]

1.接受Darolutamide（达罗他胺）的患者的3年OS率为83%（95% CI，80%–86%），接受安慰剂的患者为77%（95% CI，72%–81%）。 [1,2] [证据级别：1iiA ]

2.Darolutamide（达罗他胺）组也与更长的无转移生存期相关（HR，0.41；95% CI，0.34-0.50）。

3.两组患者报告的QOL相似，而差异有利于Darolutamide（达罗他胺）组。Darolutamide（达罗他胺）在疼痛、幸福感和泌尿系统症状的测量中存在统计学上的显着差异，但差异没有达到临床有意义的水平。

4.与恩扎卢胺和阿帕他胺的研究相比，与安慰剂相比，darolutamide（达罗他胺）与跌倒或骨折、高血压或中枢神经系统相关不良反应的发生率较高无关。

四、复发性或激素抵抗性前列腺癌治疗方案

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了复发性或激素抵抗性前列腺癌患者的治疗方案：激素疗法（既往化疗的进展性疾病的激素方法-恩扎卢胺）。

既往化疗的进展性疾病的激素方法（恩扎卢胺）治疗复发性或激素抵抗性前列腺癌医学证据

a.在接受多西他赛治疗后出现生化或临床进展的转移性前列腺癌男性 (N = 1,195) 以 2:1 的比例随机分配接受醋酸阿比特龙 (1,000 mg) (n = 797) 或安慰剂 (n = 398)每天口服（COU-AA-301 [NCT00638690]）[1]。两组均接受泼尼松（5 mg PO bid）。[2][证据水平；1iA ]

1.在中位随访 12.8 个月后，当中期分析显示阿比特龙组的 OS 优势时，试验停止。该试验的最终报告在中位随访 20.2 个月后发表。

2.阿比特龙组的中位 OS 为 15.8 个月，而安慰剂组为 11.2 个月（HR死亡， 0.74；95% CI，0.64–0.86；P < .0001）。

3.与安慰剂相比，阿比特龙还与 FACT-P QOL 评分恶化的中位时间延迟相关（59.9 周 vs. 36.1 周，P < .0001），并且在功能状态受损的男性中，QOL 具有临床意义的改善基线（48% 对 32%，P < .0001）。[3][证据级别：1iC ]

b.Enzalutamide（恩扎卢胺）也被证明可以增加先前接受 ADT 和多西他赛治疗的进展性前列腺癌患者的生存率。在一项双盲、安慰剂对照试验中，1,129 名男性以 2:1 的比例被随机分配接受恩扎卢胺（160 mg PO qd）与安慰剂。[4-6 ] [ 证据级别：1iA，1iC ]

1.中位随访 14.4 个月后，该研究在单一计划的中期分析中停止，因为在恩扎卢胺研究组中发现了主要终点 OS 的改善（中位 OS，18.4 个月；95% CI，17.3–not -尚未达到与 13.6 个月；95% CI，11.3–15.8；HR死亡， 0.63；95% CI，0.53–0.75；P < .001）。此外，通过 FACT-P 问卷测量的 QOL 在恩杂鲁胺组中优于第一次骨骼相关事件的时间。 [5, 6 ]

2.恩扎卢胺研究组的 800 名男性中有 5 人报告癫痫发作，而安慰剂组则没有。然而，与恩杂鲁胺的关系尚不清楚。在报告的癫痫发作中，两名患者发生脑转移，一名患者刚刚接受静脉注射 (IV) 利多卡因，一名患者未观察到癫痫发作。

五、复发性或激素抵抗性前列腺癌治疗方案

经权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)研究发现，疼痛的骨转移可能是前列腺癌患者的主要问题。

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对预防或缓解复发性或激素抵抗性前列腺癌骨转移患者的治疗方案：地舒单抗。

使用地舒单抗缓解或预防复发性或激素抵抗性前列腺癌骨转移医学证据

a.一项安慰剂对照随机试验 ( NCT00321620 )[1]比较了地舒单抗与唑来膦酸在至少患有激素治疗抵抗性前列腺癌的男性中预防骨骼事件（病理性骨折、脊髓压迫或需要姑息性骨放射或手术）的效果。一个骨转移。[2]

1.该试验报告称，地舒单抗比唑来膦酸更有效；第一次研究中骨骼事件的中位时间为 20.7 个月和 17.1 个月（HR，0.82；95% CI，0.71-0.95）。

2.63% 的狄诺塞麦患者报告了严重的不良事件，而使用唑来膦酸的患者为 60%。两个研究组的颌骨坏死累积发生率均较低（狄诺塞麦组为 2%，唑来膦酸组为 1%）。有3至4级毒性。生存没有差异。狄诺塞麦组的低钙血症发生率较高（13% 对 6%）。[2]

b.一项随机安慰剂对照试验包括 1,432 名无任何转移证据的去势抵抗性前列腺癌男性，他们给予狄诺塞麦（每 4 周皮下注射 120 毫克）以预防骨转移的第一个证据（无论是否有症状）。[2][证据等级：1iDiii ]

1.中位随访 20 个月后，狄诺塞麦组与安慰剂组的中位无骨转移生存期分别为 29.5 个月和 25.2 个月（HR，0.85；95% CI，0.73–0.98；P = .028）。

2.69 名 (10%) 狄诺塞麦患者与 96 名 (13%) 安慰剂患者报告有症状的骨转移（HR，0.67；95% CI，0.49–0.92；P = .01）。

3.两组之间的 OS 没有差异。

4.狄诺塞麦组 33 名 (5%) 男性发生骨坏死，而安慰剂组则没有。低钙血症发生在 12 名 (2%) 和 2 名 (<1%) 男性中，54 名 (8%) 使用狄诺塞麦的男性与31名 (4%) 使用安慰剂的男性发生尿潴留。

六、复发性前列腺癌治疗方案

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了复发性前列腺癌患者的治疗方案：用于患有前列腺癌和BRCA1、BRCA2和/或ATM突变的男性的PARP抑制剂（奥拉帕利）。

用于患有前列腺癌和BRCA1、BRCA2和/或ATM突变的男性的PARP抑制剂（奥拉帕利）治疗复发性前列腺癌医学证据

PARP抑制剂奥拉帕利在一项开放标签、III 期、随机对照试验中进行了测试，该试验在患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性中进行了测试，并且与同源重组修复相关的 15 个预先指定的基因之一发生了突变，包括BRCA1或BRCA2。这些男性之前曾接受恩杂鲁胺、阿比特龙或两者，有或没有之前的紫杉烷化疗。[1] 该试验招募了 387 名男性，并以2:1的比例随机分配他们接受奥拉帕尼（300 毫克，每天两次）或医生选择的恩杂鲁胺或阿比特龙加泼尼松。

队列 A 包括 245 名在BRCA1、BRCA2或ATM中至少有一个突变的患者。队列 B 包括 142 名在其他 12 个预先指定的基因之一中至少有一个突变的患者。

1.队列 A 中接受奥拉帕利的患者的中位 OS 为 19.1 个月，接受对照方案的患者为 14.7 个月（HR，0.69；95% CI，0.50-0.97）。在对照组中调整到奥拉帕利交叉的敏感性分析报告 HR 为 0.42（95% CI，0.19-0.91）。

2.队列 B 没有显着的 OS 获益。

3.总体人群中没有显着的 OS 获益。

4.接受奥拉帕利的患者最常见的不良事件是贫血（50%）、恶心（43%）和疲劳或虚弱（42%）。