5种Ⅳ期和复发性结肠癌靶向药治疗方案汇总

5种Ⅳ期和复发性结肠癌靶向药治疗方案汇总

一、Ⅳ期和复发性结肠癌治疗方案-帕尼单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性结肠癌的治疗方案：全身治疗（帕尼单抗）。

全身治疗（帕尼单抗）治疗Ⅳ期和复发性结肠癌医学证据

a.在一项 III 期试验中，化疗难治性结直肠癌患者被随机分配接受帕尼单抗或最佳支持治疗。[1][证据级别：1iiDiii ]

1.接受帕尼单抗的患者 PFS 有所改善（8 周 vs. 7.3 周；HR，0.54；95% CI，0.44–0.66；P < .0001）。

2.OS 没有差异，这被认为是 76% 接受最佳支持治疗的患者转用帕尼单抗的结果。

b.在帕尼单抗与化疗联合治疗转移性结直肠癌的随机试验 ( PRIME ) [NCT00364013][2]研究中，1,183 名患者被随机分配到 FOLFOX-4 联合或不联合帕尼单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗。该研究经过修改以扩大样本量，以分别处理KRAS野生型肿瘤患者和突变KRAS肿瘤患者。[ 3][证据级别：1iiDiii ]

1.对于KRAS野生型肿瘤患者，与仅接受 FOLFOX-4 治疗的患者相比，接受帕尼单抗/FOLFOX-4 治疗的患者的 PFS 有统计学意义的改善（HR，0.80；95% CI，0.66-0.97；P = .02，分层对数秩检验）。

2.接受帕尼单抗/FOLFOX-4 的患者的中位 PFS 为 9.6 个月（95% CI，9.2-11.1），接受 FOLFOX-4 的患者的中位 PFS 为 8.0 个月（95% CI，7.5-9.3）。各组之间的 OS 没有显着差异（HR，0.83；95% CI，0.67-1.02；P = .072）。

3.对于突变型KRAS肿瘤患者，加用帕尼单抗的 PFS 较差（HR，1.29；95% CI，1.04-1.62；P = .02，分层时序检验）。

1)帕尼单抗/FOLFOX-4 的中位 PFS 为 7.3 个月（95% CI，6.3-8.0），单独使用 FOLFOX-4 的中位 PFS 为 8.8 个月（95% CI，7.7-9.4）。

4.随后，一项回顾性分析评估了具有野生型KRAS外显子 2 状态的患者是否存在其他KRAS和BRAF突变。[4][证据级别：3iiiA ]

1)在最初被确定为KRAS第 2 外显子没有突变的 620 名患者中，108 名患者（17%）被发现有额外的RAS突变，53 名患者（8%）被发现有BRAF突变。在一项回顾性分析中，没有任何RAS或BRAF突变的患者在分配到 FOLFOX- 时具有更长的 PFS（10.8 个月对 9.2 个月，P = .002）和 OS（28.3 个月对 20.9 个月，P = .02）。 4/帕尼单抗组比分配到 FOLFOX-4 组的患者。

c.同样，在转移性结肠癌中未选择KRAS突变的患者中，与单独使用 FOLFOX/贝伐单抗方案相比，在 FOLFOX/贝伐单抗方案中添加帕尼单抗导致更差的 PFS 和更差的毒性（11.4 个月对 10.0 个月，HR , 1.27; 95% CI, 1.06–1.52).[5][证据级别：1iiDiii ]

d.在另一项研究 ( NCT00339183 )[6]中，已经接受氟嘧啶方案的转移性结直肠癌患者被随机分配到 FOLFIRI 或 FOLFIRI/帕尼单抗。[7 ][证据级别：1iiDiii ]

1.在事后分析中，KRAS野生型肿瘤患者的 PFS 优势具有统计学意义（HR，0.73；95% CI，0.59-0.90；P = 0.004，分层对数秩）。

1)帕尼单抗/FOLFIRI 的中位 PFS 为 5.9 个月（95% CI，5.5-6.7），单独 FOLFIRI 的中位 PFS 为 3.9 个月（95% CI，3.7-5.3）。

2.操作系统没有显着差异。患有突变KRAS肿瘤的患者没有从添加帕尼单抗中获益。

二、Ⅳ期和复发性结肠癌治疗方案-抗EGFR抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）与抗VEGF（贝伐珠单抗）

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性结肠癌的治疗方案：全身治疗（抗EGFR抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）与抗VEGF（贝伐珠单抗）抗体与一线化疗）。

全身治疗（抗EGFR抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）与抗VEGF（贝伐珠单抗）抗体与一线化疗）治疗Ⅳ期和复发性结肠癌医学证据

a.FIRE-3 [NCT00433927][1]研究将 592 名 KRAS 外显子 2 野生型肿瘤患者随机分配至FOLFIRI /西妥昔单抗（297 名患者）或 FOLFIRI/贝伐珠单抗（295 名患者）组。研究的主要终点是客观反应率。[2 ][证据级别：1iiA ]

1.两组的客观缓解率无显着差异（客观缓解率，62.0%；95% CI，56.2%–67.5% vs. 客观缓解率，58.0%；95% CI，52.1%–63.7%；OR，1.18 ；95% CI，0.85–1.64；P = .18)。

2.西妥昔单抗组的中位 PFS 为 10.0 个月（95% CI，8.8-10.8），贝伐珠单抗组为 10.3 个月（95% CI，9.8-11.3）（HR，1.06；95% CI，0.88-1.26；P = .55)。

3.西妥昔单抗组的中位 OS 为 28.7 个月（95% CI，24.0-36.6），而贝伐珠单抗组为 25.0 个月（22.7-27.6）（HR，0.77；95% CI，0.62-0.96；P = .017） .

4.在对RAS野生型肿瘤 扩大患者的事后分析中（对KRAS和NRAS基因内的突变热点进行测序，包括外显子 2 密码子 12 和 13；外显子 3 密码子 59 和 61；以及外显子 4 密码子 117 和 146），西妥昔单抗组的中位 OS 为 33.1 个月（95% CI，24.5-39.4），而贝伐珠单抗组为 25.0 个月（95% CI，23.0-28.1）（HR，0.70；95% CI，0.54-0.90；P = .0059).[3]

5.值得注意的是，只有 52% 分配到贝伐珠单抗组的患者随后接受了西妥昔单抗或帕尼单抗。 [4]

b.癌症和白血病 B组间组间研究 80405 [NCT00265850][5]在 2014 年的 ASCO 会议上发表。这项研究将 2,334 名先前未接受过治疗的KRAS野生型癌症患者随机分配接受化疗（FOLFOX 或 FOLFIRI）加贝伐珠单抗或化疗/西妥昔单抗。OS 是主要终点。[6][证据级别：1iiDiii ]

1.贝伐珠单抗组或西妥昔单抗组的 OS 无统计学差异（对于 OS 差异，化疗/贝伐珠单抗 = 29.04 [25.66–31.21] 个月 vs. 化疗/西妥昔单抗 = 29.93 [27.56–31.21] 个月；HR，0.92 [ 0.78–1.09]；P = .34)。

在这两项研究的基础上，对于KRAS野生型转移性结直肠癌患者，在开始化疗/贝伐珠单抗或化疗/西妥昔单抗治疗方面没有明显差异。然而，在KRAS野生型癌症患者中，在治疗过程中给予抗EGFR抗体可改善OS。

三、Ⅳ期和复发性结肠癌治疗方案-瑞戈非尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性结肠癌的治疗方案：全身治疗（瑞戈非尼）。

全身治疗（瑞戈非尼）治疗Ⅳ期和复发性结肠癌医学证据

一项针对 760 名既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者的单一临床研究评估了瑞戈非尼的安全性和有效性。除了最佳支持治疗外，患者以 2:1 的方式随机分配接受瑞戈非尼或安慰剂。 [1,2]

1.接受瑞戈非尼治疗的患者 OS 有统计学意义的改善（瑞戈非尼组 6.4 个月，安慰剂组 5.0 个月；HR，0.77；95% CI，0.64-0.94；单侧P = .0052）。

四、Ⅳ期和复发性结肠癌治疗方案-全身治疗（TAS-102）

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性结肠癌的治疗方案：全身治疗（TAS-102）。

全身治疗（TAS-102）治疗Ⅳ期和复发性结肠癌医学证据

一项 III 期双盲研究 ( RECOURSE [NCT01607957])[1]随机分配了800名IV期结肠直肠癌患者，这些患者的癌症对之前的两种治疗方法均无效。患者必须接受 5-FU、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗，如果患者患有 KRAS野生型癌症，西妥昔单抗或帕尼单抗。患者以 2:1 的比例随机分配接受最佳支持治疗加 TAS-102（n = 534）或安慰剂（n = 266）。患者的中位年龄为 63 岁，大多数患者 (60%–63%) 之前接受过四线或更多线治疗。所有患者既往接受过氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和贝伐单抗治疗，其中 52% 接受过 EGFR 抑制剂治疗。大约 20% 的患者之前接受过瑞戈非尼治疗。[2][证据级别：1iiA ]

1.TAS-102 以 35 mg/m 2每天两次随餐服用5天，休息2天，持续2周，然后休息14天。

2.研究的主要终点是 OS。接受 TAS-102 治疗的转移性结直肠癌患者的中位 OS 为 7.1 个月，而接受安慰剂治疗的患者为 5.3 个月（HR，0.68；P < .0001）。

3.TAS-102 组的中位 PFS 时间为2个月，而安慰剂组为 1.7个月（HR，0.48；P < .0001）。

4.次要终点集中在 PFS、总体反应率和疾病控制率。

5.TAS-102 的总体反应率为 1.6%，其中包括一名患者的完全反应和其他患者的部分反应。安慰剂的总体反应率为 0.4% ( P = .29)。

根据 RECOURSE 试验的结果，FDA 批准 TAS-102 用于治疗转移性结直肠癌患者。

五、Ⅳ期和复发性结肠癌治疗方案-康奈非尼联合西妥昔单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性结肠癌的治疗方案：全身治疗（康奈非尼联合西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变患者）。

全身治疗（康奈非尼联合西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变患者）治疗Ⅳ期和复发性结肠癌医学证据

证据（恩科拉非尼联合西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变患者）：

a.Encorafenib（康奈非尼）（BRAF 抑制剂）、binimetinib（比美替尼）（MEK 抑制剂）和西妥昔单抗（EGFR 抑制剂）：在国际、开放标签、随机、III 期BEACON[1]试验中，先前接受过一种或两种治疗的转移性结直肠癌和BRAF V600E 突变患者[ 2] 该试验以 1:1:1 的比例随机分配 665 名患者接受以下治疗之一：

1.三联疗法：encorafenib（康奈非尼）（300 mg PO 每天）、binimetinib（（比美替尼））（45 mg PO 每天 2 次）和西妥昔单抗（400 mg/m 2 IV 负荷剂量，然后每周 250 mg/m 2 IV）（n = 224）。

2.双联疗法：康奈非尼和西妥昔单抗（根据三联疗法剂量）（n = 220）。

3.对照组：FOLFIRI 或伊立替康（每 2 周）加西妥昔单抗（400 mg/m 2 IV 负荷剂量，然后每周 250 mg/m 2 IV）（n = 221）。

b.与对照组相比，主要终点是三联疗法组的 OS 和客观反应。

1.三联疗法组的 OS 为 9.0 个月，对照组为 5.4 个月（HR，0.52；95% CI，0.39–0.70，P < .0001）。[2][证据级别：1iiA ]

2.三联疗法组 58% 的患者出现 3 级或更高的副作用，其中 10% 的患者出现腹泻，11% 的患者出现贫血。50% 的双药治疗组患者和61%的对照组患者出现 3 级或更高的副作用。接受双重方案的患者中有 14% 出现了黑素细胞痣。

c.更新的数据于 2020 年 5 月以摘要形式呈现：[3]

1.三联疗法和双联疗法组的中位 OS 为 9.3 个月，对照组为 5.9 个月（三联疗法与对照组的 HR，0.60；95% CI，0.47-0.75；双联疗法与 HR，0.61 对比. 控制；95% CI，0.48–0.77)。

2.接受三联疗法的患者的客观缓解率为 26.8%（95% CI，21.1%–33.1%），而接受双联疗法的患者的客观缓解率为 19.5%（95% CI，14.5%–25.4%）。

基于这些数据，FDA 于 2020 年 4 月批准了康奈非尼与西妥昔单抗联合治疗先前治疗过的BRAF V600E突变的转移性结肠癌患者。