5种Ⅳ期和复发性直肠癌靶向治疗方案汇总

5种Ⅳ期和复发性直肠癌靶向治疗方案汇总

一、Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案-贝伐珠单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：全身治疗（贝伐珠单抗）。

全身治疗（贝伐珠单抗）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据

a.贝伐珠单抗获批后，对 BICC-C 试验进行了修订，另外 117 名患者被随机分配接受 FOLFIRI/贝伐单抗或 mIFL/贝伐珠单抗[1] 。

1.尽管PFS的主要终点没有显着差异，但接受 FOLFIRI/贝伐珠单抗治疗的患者的 OS 明显更好（28.0 个月 vs. 19.2 个月；P = .037；死亡 HR，1.79；95% CI，1.12-2.88）。

b.在 Hurwitz 研究中，先前未经治疗的转移性结直肠癌患者被随机分配至 IFL 或 IFL/贝伐珠单抗。 [2]

1.随机分配到 IFL/贝伐珠单抗组的患者的 PFS 显着改善（IFL/贝伐珠单抗组为 10.6 个月，而 IFL/安慰剂组为 6.2 个月；HR疾病进展，0.54；P < .001）和 OS（20.3 IFL/贝伐珠单抗组为 15.6 个月，而 IFL/安慰剂组为 15.6 个月；HR死亡，0.66；P < .001)。[2]

c.尽管缺乏直接数据，但在标准实践中，根据 NCCTG-N9741 的结果，将贝伐珠单抗作为标准一线方案添加到 FOLFOX。[3] 随后，在一项随机 III 期研究中，1,401 名未经治疗的 IV 期患者结直肠癌以 2 × 2 因子设计随机分配至 CAPOX 与 FOLFOX4，然后分配至贝伐珠单抗与安慰剂。PFS 是主要终点。[4][证据级别：1iiDiii ]

1.接受贝伐珠单抗的患者的中位 PFS 为 9.4 个月，接受安慰剂的患者为 8.0 个月（HR，0.83；97.5% CI，0.72-0.95；P = .0023）。

2.接受贝伐珠单抗的患者的中位 OS 为 21.3 个月，接受安慰剂的患者为 19.9 个月（HR，0.89；97.5% CI，0.76-1.03；P = .077）。

3.包含 CAPOX 的合并组的中位 PFS（意向治疗分析）为 8.0 个月，而包含 FOLFOX4 的组为 8.5 个月（HR，1.04；97.5% CI，0.93-1.16），上限为97.5% CI 低于预定的非劣效性界限 1.23。[4,5]

4.贝伐珠单抗对 OS 的影响可能低于最初的 Hurwitz 研究。

d.东部肿瘤协作组的研究人员将 5-FU/LV 和伊立替康治疗进展的患者随机分配到 FOLFOX 或 FOLFOX/贝伐珠单抗组。

1.与仅分配至 FOLFOX 组的患者（7.43 个月对比 4.7 个月；HR，0.61；P < .0001）和 OS（12.9 个月对比 10.8 个月；HR， 0.75；P = .0011).[ 6][证据级别：1iiA ]

二、Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案-西妥昔单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：全身治疗（西妥昔单抗）。

全身治疗（西妥昔单抗）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据

一、对于在含伊立替康的方案中出现进展的患者，进行了一项使用西妥昔单抗或伊立替康/西妥昔单抗的随机 II 期研究。[1][证据级别：3iiiDiv ]

1.接受西妥昔单抗治疗的患者的中位 TTP 为 1.5 个月，而接受伊立替康和西妥昔单抗治疗的患者的中位 TTP 为 4.2 个月。在这项研究的基础上，西妥昔单抗被批准用于对 5-FU 和伊立替康耐药的转移性结直肠癌患者。

二、Crystal 研究 ( EMR 62202-013 [NCT00154102])[2]将 1,198 名 IV 期结直肠癌患者随机分配到 FOLFIRI 联合或不联合西妥昔单抗。[3][证据级别：1iiDii ]

1.添加西妥昔单抗与改善 PFS 相关（HR，0.85；95% CI，0.72–0.99；通过分层时序检验， P = .048）但与 OS 无关。

2.对转移性结直肠癌患者的回顾性研究表明，对抗 EGFR 抗体治疗的反应仅限于具有野生型KRAS的肿瘤患者（即在KRAS基因的密码子 12 或 13 处缺乏激活突变）。

3.在参加 Crystal 研究的患者中进行了评估疗效与KRAS状态的子集分析。KRAS突变状态和治疗对肿瘤反应有显着的相互作用（ P = .03），但对 PFS 没有影响（P = .07）。在KRAS野生型肿瘤患者中，HR 倾向于 FOLFIRI/西妥昔单抗组（HR，0.68；95% CI，0.50-0.94）。

三、在一项随机试验中，转移性结直肠癌患者接受了卡培他滨/奥沙利铂/贝伐单抗联合或不联合西妥昔单抗治疗。[ 4][证据级别：1iiDiii ]

1.接受西妥昔单抗组的中位 PFS 为 9.4 个月，未接受西妥昔单抗组为 10.7 个月（P = .01）。

2.在子集分析中，与接受西妥昔单抗治疗的KRAS野生型肿瘤患者相比，接受西妥昔单抗治疗的KRAS基因突变患者的 PFS 显着降低（8.1 个月对 10.5 个月； P = .04）。

3.与未接受西妥昔单抗治疗的突变KRAS肿瘤患者相比，接受西妥昔单抗治疗的突变KRAS肿瘤患者的 PFS 显着缩短（8.1 个月对 12.5 个月；P = .003），并且 OS 显着更短（17.2 个月对 24.9 个月；P = .03)。

四、医学研究委员会 (MRC)（UKM-MRC-COIN- CR10 [NCT00182715] 或 COIN 试验）[5]试图回答是否将西妥昔单抗与氟嘧啶和奥沙利铂联合化疗作为KRAS野生型患者的一线治疗。型肿瘤是有益的。[6,7] 此外，MRC 试图评估间歇化疗与连续化疗的效果。1,630 名患者被随机分配到三个治疗组：

1.A组：氟嘧啶/奥沙利铂。

2.B组：氟嘧啶/奥沙利铂/西妥昔单抗。

3.C组：间歇性氟嘧啶/奥沙利铂。

A 组和 B 组以及 A 组和 C 组之间的比较分别进行了分析和发表。 [6,7]

1.在KRAS野生型肿瘤患者（A 组，n = 367；B 组，n = 362）中，治疗组之间的 OS 没有差异（中位生存期，17.9 个月 [四分位距 (IQR)，10.3-29.2]）对照组与西妥昔单抗组的 17.0 个月 [IQR，9.4–30.1]；HR，1.04；95% CI，0.87–1.23；P = .67）。同样，对 PFS 没有影响（对照组为 8.6 个月 [IQR，5.0-12.5]，而西妥昔单抗组为 8.6 个月 [IQR，5.1-13.8]；HR，0.96；95% CI，0.82-1.12，P = .60).6,7][证据级别：1iiA ]

2.添加西妥昔单抗缺乏益处的原因尚不清楚。子集分析表明，卡培他滨的使用与较差的结果相关，而在接受西妥昔单抗治疗的患者中，二线治疗的使用较少。

3.连续治疗的患者（A 组）和间歇治疗的患者（C 组）之间没有差异。

1）意向治疗人群（两组 n = 815）的中位生存期为 A 组 15.8 个月（IQR，9.4-26.1）和 C 组 14.4 个月（IQR，8.0-24.7）（HR，1.084；80 % CI，1.008–1.165）。

2）在符合方案的人群中，仅包括那些在 12 周时没有进展并被随机分配继续治疗或进行化疗假期的患者（A 组，n = 467；C 组，n = 511），中位生存期A组为19.6个月（IQR，13.0-28.1），C组为18.0个月（IQR，12.1-29.3）（HR，1.087，95% CI，0.986-1.198）。

4.两项分析中 HR 的 CI 上限均大于预先定义的非劣效性边界。虽然间歇性化疗不被认为是非劣效的，但患者结果似乎存在临床上不显着的差异。

三、Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案-阿柏西普

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：全身治疗（阿柏西普）。

全身治疗（阿柏西普）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据

在一项试验中，1,226 名患者被随机分配接受阿柏西普（4 mg/kg 静脉注射）或安慰剂每 2 周联合 FOLFIRI。[1][证据级别：1A ]

1.与接受安慰剂加 FOLFIRI 的患者相比，接受阿柏西普加 FOLFIRI 的患者 OS 率显着提高，中位生存时间为 13.50 个月，中位生存时间为 12.06 个月（HR，0.817；95.34% CI，0.713-0.937；P = .0032)。

2.与接受安慰剂加 FOLFIRI 的患者相比，接受阿柏西普加 FOLFIRI 的患者的 PFS 率也显着提高，中位 PFS 率为 6.90 个月，中位 PFS 率为 4.67 个月（HR，0.758；95% CI，0.661-0.869；P < .0001)。

3.基于这些结果，对于以前接受过基于 FOLFOX 的化疗的患者，使用 FOLFIRI 加阿柏西普是可接受的二线方案。在二线治疗中是否继续使用贝伐单抗或启动阿柏西普尚未在任何临床试验中得到解决，也没有可用的数据。

四、Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案-雷莫芦单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：全身治疗（雷莫芦单抗）。

全身治疗（雷莫芦单抗）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据

在随机、非盲、III 期 RAISE (NCT01183780)[1]研究中，1,072 名在一线化疗中出现进展的 IV 期结直肠癌患者被随机分配至 FOLFIRI 联合或不联合雷莫芦单抗 (8 mg/kg)。[2][水平证据：1iiA ]

1.分配到 FOLFIRI 加Ramucirumab（雷莫芦单抗）的患者中位 OS（13.3 个月对 11.7 个月；HR，0.84；P = .0219）和 PFS（5.7 个月对 4.5 个月；HR，0.793； P = .0005）有显着改善。

2.雷莫芦单抗组的 3 级不良事件更为常见，包括 3 级中性粒细胞减少症。

3.基于这些数据，对于先前接受过 FOLFOX-贝伐珠单抗治疗的患者，FOLFIRI 加雷莫芦单抗是可接受的二线治疗方案。是否继续在二线化疗中使用贝伐珠单抗或在二线化疗中使用雷莫芦单抗尚未在临床试验中得到解决。

五、Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案-帕尼单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：全身治疗（帕尼单抗）。

全身治疗（帕尼单抗）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据

一、在一项 III 期试验中，化疗难治性结直肠癌患者被随机分配接受帕尼单抗或最佳支持治疗。[1][证据级别：1iiDiii ]

1.接受帕尼单抗的患者 PFS 有所改善（8 周 vs. 7.3 周；HR，0.54；95% CI，0.44–0.66；P < .0001）。

2.OS没有差异，这被认为是 76% 接受最佳支持治疗的患者转用帕尼单抗的结果。

二、在帕尼单抗随机试验联合化疗治疗转移性结直肠癌以确定疗效 ( PRIME [NCT00364013])[2]研究中，1,183 名患者被随机分配到 FOLFOX4 联合或不联合帕尼单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗。该研究经过修改以扩大样本量，以分别处理KRAS野生型肿瘤患者和突变KRAS肿瘤患者。[3][证据级别：1iiDiii ]

1.对于KRAS野生型肿瘤患者，与仅接受 FOLFOX4 治疗的患者相比，接受帕尼单抗/FOLFOX4 治疗的患者的 PFS 有统计学意义的改善（HR，0.80；95% CI，0.66–0.97；P = .02，分层对数秩检验）。

2.接受帕尼单抗/FOLFOX4 治疗的患者中位 PFS 为 9.6 个月（95% CI，9.2-11.1 个月），接受 FOLFOX4 治疗的患者为 8.0 个月（95% CI，7.5-9.3 个月）。各组之间的 OS 没有显着差异（HR，0.83；95% CI，0.67-1.02；P = .072）。

3.对于突变型KRAS肿瘤患者，加用帕尼单抗的PFS更差（HR，1.29；95% CI，1.04-1.62；P = .02，分层对数秩检验）。

1）帕尼单抗/FOLFOX4 的中位 PFS 为 7.3 个月（95% CI，6.3-8.0 个月），单独 FOLFOX4 的中位 PFS 为 8.8 个月（95% CI，7.7-9.4 个月）。

4.随后，一项回顾性分析评估了野生型KRAS外显子 2 野生型状态的患者是否存在其他KRAS和BRAF突变。[ 4][证据级别：3iiiA ]

1）在最初被确定为KRAS第 2 外显子没有突变的 620 名患者中，108 名患者（17%）被发现有额外的RAS突变，53 名患者（8%）被发现有BRAF突变。在一项回顾性分析中，没有任何RAS或BRAF突变的患者在分配到 FOLFOX4/ 时具有更长的 PFS（10.8 个月对 9.2 个月，P = .002）和 OS（28.3 个月对 20.9 个月，P = .02）帕尼单抗组比分配到 FOLFOX4 组的患者。

三、同样，在转移性直肠癌中未选择KRAS突变的患者中，与单独使用 FOLFOX/贝伐单抗方案相比，在 FOLFOX/贝伐单抗方案中添加帕尼单抗导致更差的 PFS 和更差的毒性（11.4 个月对 10.0 个月；HR , 1.27; 95% CI, 1.06–1.52).[5][证据级别：1iiDiii ]

四、在另一项研究 ( NCT00339183 )[6]中，已经接受氟嘧啶方案的转移性结直肠癌患者被随机分配到 FOLFIRI 或 FOLFIRI/帕尼单抗。[7][证据级别：1iiDiii ]

1.在事后分析中，KRAS野生型肿瘤患者的 PFS 优势具有统计学意义（HR，0.73；95% CI，0.59-0.90；P = 0.004，分层对数秩）。

1）FOLFIRI/帕尼单抗的中位 PFS 为 5.9 个月（95% CI，5.5-6.7 个月），单独 FOLFIRI 的中位 PFS 为 3.9 个月（95% CI，3.7-5.3 个月）。

2.操作系统没有显着差异。FOLFIRI/帕尼单抗组的中位 OS 为 14.5 个月，而 FOLFIRI 单独组为 12.5 个月。

3.患有突变KRAS肿瘤的患者没有从添加帕尼单抗中获益。