4种Ⅳ期和复发性直肠癌靶向治疗方案汇总

4种Ⅳ期和复发性直肠癌靶向治疗方案汇总

一、Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案-（抗EGFR（西妥昔单抗或帕尼单抗）与贝伐珠单抗）抗体与一线化疗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：全身治疗（抗EGFR（西妥昔单抗或帕尼单抗）抗体对比抗VEGF（贝伐珠单抗）抗体与一线化疗）。

全身治疗（抗EGFR（西妥昔单抗或帕尼单抗）抗体对比抗VEGF（贝伐珠单抗）抗体与一线化疗）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据

a.FIRE-3 (NCT00433927)[1]研究将 592 名 KRAS 外显子 2 野生型肿瘤患者随机分配到FOLFIRI加西妥昔单抗（297 名患者）或FOLFIRI加贝伐珠单抗（295 名患者）组。该研究的主要终点是客观反应率。[2][证据级别：1iiA ]

1.两组的客观缓解率没有显着差异（客观缓解率，62.0%；95% CI，56.2-67.5 vs. 客观缓解率，58.0%；95% CI，52.1-63.7；优势比，1.18；95% CI，0.85–1.64；P = .18）。

2.西妥昔单抗组的中位 PFS 为 10.0 个月（95% CI，8.8-10.8），贝伐珠单抗组为 10.3 个月（95% CI，9.8-11.3）（HR，1.06；95% CI，0.88-1.26；P = . 55)。

3.西妥昔单抗组的中位 OS 为 28.7 个月（95% CI，24.0-36.6），而贝伐珠单抗组为 25.0 个月（范围，22.7-27.6 个月）（HR，0.77；95% CI，0.62-0.96；P = . 017)。

4.在对RAS野生型肿瘤 扩大患者的事后分析中（对KRAS和NRAS基因内的突变热点进行测序，包括外显子 2 密码子 12 和 13；外显子 3 密码子 59 和 61；以及外显子 4 密码子 117 和 146），西妥昔单抗组的中位 OS 为 33.1 个月（95% CI，24.5-39.4），而贝伐珠单抗组为 25.0 个月（95% CI，23.0-28.1）（HR，0.70；95% CI，0.54-0.90；P = .0059).[3]

5.值得注意的是，只有 52% 分配到贝伐珠单抗组的患者随后接受了西妥昔单抗或帕尼单抗。 [4]

b.癌症和白血病 B组间组间研究 80405 (NCT00265850)[5]在 2014 年的美国临床肿瘤学会会议上发表。该研究将 2,334 名先前未接受过治疗的KRAS野生型癌症患者随机分配接受化疗（FOLFOX 或 FOLFIRI）加贝伐珠单抗或化疗加西妥昔单抗。OS是主要终点。[6][证据级别：1iiDiii ]

1.贝伐珠单抗组或西妥昔单抗组的 OS 无统计学差异（对于 OS 差异，化疗/贝伐珠单抗 = 29.04 个月 [范围，25.66-31.21 个月] vs. 化疗/西妥昔单抗 = 29.93 个月 [范围，27.56-31.21 个月） ]；HR，0.92 [0.78–1.09]；P = .34)。

在这两项研究的基础上，对于KRAS野生型转移性结直肠癌患者，在开始化疗/贝伐珠单抗或化疗/西妥昔单抗治疗方面没有明显差异。然而，在KRAS野生型癌症患者中，在治疗过程中的某个时间点给予抗 EGFR 抗体可改善OS。

二、Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案-瑞戈非尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：全身治疗（瑞戈非尼）。

全身治疗（瑞戈非尼）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据

一项针对760名既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者的单一临床研究评估了瑞戈非尼的安全性和有效性。除了最佳支持治疗外，患者以 2:1 的方式随机分配接受瑞戈非尼或安慰剂治疗。 [1,2]

1.接受瑞戈非尼治疗的患者 OS 有统计学意义的改善（瑞戈非尼组 6.4 个月，安慰剂组 5.0 个月；HR，0.77；95% CI，0.64-0.94；单侧P = .0052）。

三、Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案-全身治疗（TAS-102）

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：全身治疗（TAS-102）。

全身治疗（TAS-102）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据

一项 III 期双盲研究 ( RECOURSE [NCT01607957])[1]随机分配了 800 名 IV 期结肠直肠癌患者，这些患者的癌症对之前的两种治疗方法均无效。患者必须接受 5-FU、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗，如果患者患有KRAS野生型癌症，西妥昔单抗或帕尼单抗。患者以 2:1 的比例随机分配接受最佳支持治疗加 TAS-102（n = 534）或安慰剂（n = 266）。患者的中位年龄为 63 岁，大多数患者 (60%–63%) 曾接受过四线或更多线的治疗。所有患者既往接受过氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和贝伐单抗治疗，其中 52% 接受过 EGFR 抑制剂治疗。大约 20% 的患者之前接受过瑞格非尼治疗。[2][证据级别：1iiA ]

1.TAS-102 以 35 mg/m 2每天两次随餐服用 5 天，休息 2 天，持续 2 周，然后休息 14 天。

2.研究的主要终点是 OS。接受 TAS-102 治疗的转移性结直肠癌患者的中位 OS 为 7.1 个月，而接受安慰剂治疗的患者为 5.3 个月（HR，0.68；P < .0001）。

3.TAS-102 组的中位 PFS 时间为 2 个月，而安慰剂组为 1.7 个月（HR，0.48；P < .0001）。

4.次要终点集中在 PFS、总体反应率和疾病控制率。

5.TAS-102 的总体反应率为 1.6%，其中包括一名患者的完全反应和其他患者的部分反应。安慰剂的总体反应率为 0.4% ( P = .29)。

在 RECOURSE 试验结果的基础上，FDA 批准 TAS-102 用于治疗转移性结直肠癌患者。

四、Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案-康奈非尼联合西妥昔单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：全身治疗（康奈非尼联合西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变患者）。

全身治疗（康奈非尼联合西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变患者）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据

Encorafenib（康奈非尼）（BRAF 抑制剂）、Binimetinib（比美替尼）（MEK 抑制剂）和西妥昔单抗（EGFR 抑制剂）：在国际、开放标签、随机、III 期BEACON[1]试验中，先前接受过一种或两种治疗的转移性结直肠癌和BRAF V600E 突变患者[2] 该试验以 1:1:1 的比例随机分配 665 名患者接受以下治疗之一：

1.三联疗法：Encorafenib（康奈非尼）（300 mg PO 每天）、Binimetinib（比美替尼）（45 mg PO 每天 2 次）和西妥昔单抗（400 mg/m 2 IV 负荷剂量，然后每周 250 mg/m 2 IV）（n = 224）。

2.双联疗法：康奈非尼和西妥昔单抗（根据三联疗法剂量）（n = 220）。

3.对照组：FOLFIRI 或伊立替康（每 2 周）加西妥昔单抗（400 mg/m 2 IV 负荷剂量，然后每周 250 mg/m 2 IV）（n = 221）。

与对照组相比，主要终点是三联疗法组的 OS 和客观反应。

1.三联疗法组的 OS 为 9.0 个月，对照组为 5.4 个月（HR，0.52；95% CI，0.39–0.70，P < .0001）。[2][证据级别：1iiA ]

2.三联疗法组 58% 的患者出现 3 级或更高的副作用，其中 10% 的患者出现腹泻，11% 的患者出现贫血。50% 的双药治疗组患者和 61% 的对照组患者出现 3 级或更高的副作用。接受双重方案的患者中有 14% 出现了黑素细胞痣。

更新的数据于 2020 年 5 月以摘要形式呈现：[3]

1.三联疗法和双联疗法组的中位 OS 为 9.3 个月，对照组为 5.9 个月（三联疗法与对照组的 HR，0.60；95% CI，0.47-0.75；双联疗法与 HR，0.61 对比. 控制；95% CI，0.48–0.77)。

2.接受三联疗法的患者的客观缓解率为 26.8%（95% CI，21.1%–33.1%），而接受双联疗法的患者的客观缓解率为 19.5%（95% CI，14.5%–25.4%）。

基于这些数据，FDA 于 2020 年 4 月批准了康奈非尼与西妥昔单抗联合治疗先前治疗过的BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者。