6种Ⅳ期和复发性肾细胞癌靶向治疗方案汇总

6种Ⅳ期和复发性肾细胞癌靶向治疗方案汇总

一、Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案-伊匹木单抗加纳武利尤单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案：免疫疗法（免疫检查点抑制剂（伊匹木单抗加纳武利尤单抗））。

免疫疗法（免疫检查点抑制剂（伊匹木单抗加纳武利尤单抗））治疗Ⅳ期和复发性肾细胞癌医学证据

一项随机对照试验比较了这两种药物与舒尼替尼的组合。Nivolumab（纳武利尤单抗）(3 mg/kg) 和 ipilimumab（伊匹木单抗）(1 mg/kg) 每 3 周给药 4 剂，随后每2周维持nivolumab（纳武利尤单抗）(3 mg/kg)。在重复的6周周期的前4周，每天一次给予舒尼替尼50mg的剂量（即每个周期包括 4 周服用药物，然后休息 2 周）。治疗一直持续到疾病进展，除非不良事件或撤回同意导致停药。共同主要终点是中危或低危疾病患者的 OS、PFS 和客观缓解率。值得注意的是，由于存在三个主要终点，因此0.05的整体 alpha 水平被划分为三个终点。这意味着P显着性的临界值是响应率的 0.001、PFS的0.009和OS的 0.04。该试验招募了1,096名患者，其中847名患者患有中危或低危疾病。

1.中危和低危患者的中位随访时间为 25.2 个月，ipilimumab-nivolumab（伊匹木单抗加纳武利尤单抗）组的 18 个月 OS 率为 75%，而舒尼替尼组为 60%。在中危和低危患者中，HR死亡率为 0.63（99.8% CI，0.44-0.89；P < .001）。

2.PFS无统计学差异。中危和低危患者的中位 PFS 为 ipilimumab-nivolumab（伊匹木单抗加纳武利尤单抗）11.6 个月，而舒尼替尼为 8.4 个月（HR，0.82；99.1% CI，0.64-1.05）。

2.ipilimumab-nivolumab（伊匹木单抗加纳武利尤单抗）的客观缓解率高于舒尼替尼（42% 对 27%，P < .001）。在 ipilimumab-nivolumab（伊匹木单抗加纳武利尤单抗）组中，40 名患者 (9%) 获得完全缓解，而在舒尼替尼组中为 5 名患者 (1%)。

二、Ⅳ期和复发性肾细胞癌二线治疗方案-纳武利尤单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性肾细胞癌二线治疗方案：免疫疗法（免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗））。

免疫疗法（免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗））治疗Ⅳ期和复发性肾细胞癌医学证据

a.一项 II 期试验显示，Nivolumab（纳武利尤单抗）的结果令人鼓舞，并且没有剂量反应，其剂量为 0.3 mg/kg、2 mg/kg 或 10 mg/kg，每 3 周给药一次。 [1]

1.中位生存期为 25.5 个月（每 3 周给药 2 mg/kg 的剂量）和 24.7 个月（每 3 周给药 10 mg/kg 的剂量）。

b.一项随机对照试验比较了每 2 周 3 mg/kg 剂量的nivolumab（纳武利尤单抗）与每天 10 mg 剂量的依维莫司。 [2] 该试验随机分配了 821 名转移性肾细胞癌和透明细胞成分的患者，这些患者之前曾接受过一种或两种抗血管生成方案。

2.纳武利尤单抗的客观缓解率为 25%，而依维莫司为 5%（P < .001）。

3.纳武利尤单抗的中位治疗持续时间为 5.5 个月，而依维莫司为 3.7 个月，PFS 没有显着差异（中位 PFS，纳武利尤单抗为 4.6 个月，依维莫司为 4.4 个月）。

4.然而，纳武利尤单抗的 OS 显着延长（中位 OS，25.0 个月对比 19.6 个月；HR，0.73；98.5% CI，0.57–0.93）。[2]

目前尚不清楚 III 期试验中使用的每2周3mg/kg的剂量是否比 II 期试验中使用的每 3 周 2 mg/kg 的剂量有任何优势；然而，后一种剂量可以节省大量成本。

三、Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案-派姆单抗加阿昔替尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案：联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成靶向治疗（派姆单抗加阿昔替尼）。

联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成靶向治疗（派姆单抗加阿昔替尼）治疗Ⅳ期和复发性肾细胞癌医学证据

一项开放标签的 III 期随机对照试验 ( NCT02853331 )[1]比较了舒尼替尼与派姆单抗和阿昔替尼的组合，招募了 861 名既往未接受过转移性疾病全身治疗的患者。 [2]

1.中位随访时间为 12.8 个月，派姆单抗加阿昔替尼组的 1 年 OS 为 90%，而舒尼替尼组为 78%（HR，0.53；95% CI，0.38–0.74；P < .0001）。[2][证据等级：1iiA ]

2.接受联合治疗的患者的中位无进展生存期 (PFS) 也延长了（15.1 个月对 11.1 个月；HR，0.69；95% CI，0.57-0.84）。

3.联合治疗的客观缓解率为 59.3%，而舒尼替尼为 35.7%（P < .001）。

4.3级或更高级别的不良事件发生率相似：派姆单抗/阿昔替尼组为 75.8%，而舒尼替尼组为 70.6%。

四、Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案-阿维鲁单抗加阿昔替尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案：联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成靶向治疗（阿维鲁单抗加阿昔替尼）。

联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成靶向治疗（阿维鲁单抗加阿昔替尼）治疗Ⅳ期和复发性肾细胞癌医学证据

一项开放标签的 III 期随机试验 ( NCT02684006 )[1]比较了avelumab（阿维鲁单抗）和阿昔替尼的组合与舒尼替尼单药治疗。该研究包括 560 名先前未经治疗的IV期程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 阳性肾细胞癌患者（整个研究人群为 886 名患者，包括 PD-L1 阴性的患者）。 [2] 这试验指定了两个主要终点：PD-L1阳性肿瘤患者的 PFS 和 OS。整个研究人群的 PFS 是次要终点。

1.中位随访时间不到1年，两组的OS没有显着差异。

2.在 PD-L1 阳性肿瘤患者中，联合治疗组的PFS为13.8个月，而舒尼替尼组为 7.2 个月（HR，0.61；95% CI，0.47–0.79）。[2][证据级别： 1iiDiii ]

3.对于整个研究人群，联合组的中位PFS为13.8个月，而舒尼替尼组为8.4个月（HR，0.69；95% CI，0.56-0.84）。

五、Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案-VEGF和舒尼替尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案：抗血管生成和其他靶向治疗（抗血管内皮生长因子 (VEGF) 和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼））。

抗血管生成和其他靶向治疗（抗血管内皮生长因子 (VEGF) 和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼））治疗Ⅳ期和复发性肾细胞癌医学证据

在 750 名先前未接受过治疗的患者中，他们都患有透明细胞肾癌，一项 III 期试验将舒尼替尼与干扰素-α 进行了比较。 [1]

1.舒尼替尼作为一线全身治疗的中位 PFS 为 11 个月，而干扰素-α为 5个月。

2.进展的 HR 为 0.42（95% CI，0.32–0.54； P < .001）。[1][证据级别：1iiDiii ]

3.然而，对 OS 的分析显示，在提高生存率方面有很强但统计学上不显着的趋势（26.4 个月与 21.8 个月；HR，0.82；95% CI，0.669–1.001；P = .051）。[2][证据级别： 1iiDiii ]

与安慰剂相比，贝伐单抗是一种与循环 VEGF 蛋白结合并中和循环 VEGF 蛋白的单克隆抗体，与安慰剂相比，可延缓生物治疗难治性疾病患者的透明细胞肾细胞癌进展。[ 3] 同样，贝伐单抗加干扰素-α 作为一线治疗在两项设计相似的随机对照试验中，与单独使用干扰素α相比，治疗导致更长的 PFS 但不是 OS。 [4,5]

六、Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案-VEGF和培唑帕尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案：抗血管生成和其他靶向治疗（抗血管内皮生长因子 (VEGF) 和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（培唑帕尼））。

抗血管生成和其他靶向治疗（抗血管内皮生长因子 (VEGF) 和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（培唑帕尼））治疗Ⅳ期和复发性肾细胞癌医学证据

一、培唑帕尼在一项随机、安慰剂对照的国际试验 ( VEG015192 [NCT00334282])[1]中进行了评估，该试验招募了 435 名透明细胞或主要为透明细胞的肾细胞癌患者。[2] 近 50% 的患者之前接受过细胞因子治疗，尽管其余的人都没有接受过治疗。

1.培唑帕尼组的 PFS 显着延长至 9.2 个月，而安慰剂组为 4.2 个月。

2.进展的 HR 为 0.46（95% CI，0.34-0.62；P < .0001），中位缓解持续时间超过 1 年。

二、在一项随机对照试验 ( NCT00720941 )[3]中，培唑帕尼与舒尼替尼也进行了比较，该试验以 1:1 的比例招募了 1,110 名具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌患者。[4] 主要终点是 PFS。该研究旨在评估培唑帕尼的非劣效性。当接受培唑帕尼治疗的 557 名患者中的 336 名（60%）和接受舒尼替尼治疗的 553 名患者中的 323 名（58%）出现疾病进展时，报告了结果。

1.培唑帕尼组的中位 PFS 为 8.4 个月，舒尼替尼组为 9.5 个月（HR，1.05；CI，0.9-1.22）。

2.OS没有差异（HR，0.91；95% CI，0.76-1.08）。

3.尽管在研究中比较了生活质量 (QOL)，但药物预定给药的差异使得这种比较难以解释。

三、随后的一项双盲、随机、对照、交叉试验比较了舒尼替尼加培唑帕尼与培唑帕尼加舒尼替尼；主要终点是患者对一种药物的偏好。[5] 患者接受舒尼替尼或培唑帕尼治疗 10 周，然后是 2 周的清除期，然后再用另一种药物治疗 10 周。在第二个 10 周治疗期结束时评估偏好。该研究设计产生了可能偏向于培唑帕尼的偏倚。

尽管舒尼替尼的典型给药方案是一个 6 周的周期，即 4 周的药物治疗和 2 周的药物治疗周期，但培唑帕尼与舒尼替尼在晚期或转移性肾癌中的患者偏好研究 ( PISCES )[NCT01064310][6]选择了 10 周而不是 12 周的治疗期。由于这种治疗期的变化，10 周的舒尼替尼治疗包括 4 周的药物治疗、2 周的停药和 4 周的药物治疗。分配到培唑帕尼和舒尼替尼组的患者在他们每天服用舒尼替尼 28 天的第二个 4 周药物治疗期结束时评估他们对治疗的偏好。那时，舒尼替尼的副作用变得最严重。与 4 周治疗周期相比，在 6 周治疗周期结束时进行的评估的预期结果将大大减少副作用。

此外，两个 10 周治疗期之间发生的 2 周清除期是分配给先服用培唑帕尼的患者治疗的真正中断；然而，对于服用舒尼替尼的患者，2 周的清除期只是他们第二个 6 周治疗周期的完成。换句话说，分配到培唑帕尼组的患者首先真正停止了治疗 2 周，他们的药物偏好在舒尼替尼的毒性作用高峰期进行评估；然而，分配给舒尼替尼的患者在开始培唑帕尼之前没有真正的治疗中断，并且可能从舒尼替尼的副作用中恢复的机会较少。

1.尽管有这些限制，70% 的患者更喜欢培唑帕尼，22% 的患者更喜欢舒尼替尼 ( P < .001)。

2.无论首先接受何种治疗，更多的患者更喜欢培唑帕尼；然而，首先接受培唑帕尼治疗的患者（80% 对 11%）与首先接受舒尼替尼治疗的患者（62% 对 32%）相比，差异更大。

3.患者提到的导致患者偏好的主要副作用是腹泻、与健康相关的生活质量、疲劳、食欲不振、味觉改变、恶心和呕吐、手脚酸痛、胃痛以及口腔和喉咙痛。

4.偏爱培唑帕尼的患者将较少的疲劳和较好的总体生活质量列为他们偏爱的最常见原因。

5.选择舒尼替尼的患者将较少的腹泻和较好的生活质量列为他们偏好的最常见原因。

6.医生偏好是该研究的次要终点，61% 的医生更愿意继续接受培唑帕尼治疗，而 22% 的医生更愿意继续接受舒尼替尼治疗。