4种可切除Ⅲ期黑色素瘤靶向治疗方案汇总

4种可切除Ⅲ期黑色素瘤靶向治疗方案汇总

一、可切除Ⅲ期黑色素瘤一线治疗方案-纳武利尤单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对可切除Ⅲ期黑色素瘤的一线治疗方案：辅助治疗-免疫疗法-检查点抑制剂（纳武利尤单抗）。

免疫疗法（纳武利尤单抗）治疗可切除Ⅲ期黑色素瘤医学证据

在一项多国、随机、双盲试验 ( CheckMate 238 [NCT02388906])[1]中，接受完全切除的 IIIB、IIIC 或 IV 期黑色素瘤患者被随机分配 (1:1) 接受纳武利尤单抗或易普利姆玛治疗。 [1] [证据等级：1iDii] 主要终点是 RFS，定义为从随机化到第一次复发、新的原发性黑色素瘤或任何原因死亡的时间。被排除的患者包括在随机分组前 12 周以上发生切除、自身免疫性疾病、使用全身性糖皮质激素、先前对黑色素瘤进行全身性治疗以及东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 评分高于 1 的患者。以 3 mg/kg 的剂量静脉内 (IV) 每 2 周给药一次，ipilimumab 的给药剂量为 10 mg/kg 每 3 周一次，共 4 剂，然后每 3 个月一次，持续长达 1 年或直至疾病复发，连同相应的安慰剂。

共有 906 名患者被随机分配：453 名患者接受纳武利尤单抗治疗，453 名患者接受伊匹单抗治疗。基线特征是平衡的。大约 81% 的患者患有 III 期疾病，32% 患有溃疡性原发性黑色素瘤，48% 患有肉眼淋巴结受累，62% 的 PD-L1 表达低于 5%，42% 携带BRAF突变。

1.欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 独立数据监测委员会在方案指定的中期分析中停止了这项研究，当时所有患者的最短随访时间为 18 个月，当时有 360 起 RFS 事件。两个治疗组均未达到中位 RFS。12 个月时，纳武利尤单抗治疗患者的 RFS 率为 70.5%（95% 置信区间 [CI]，66.1%–74.0%），而伊匹单抗治疗患者的 RFS 率为 60.8%（95% CI，56.0%–65.2%） . 接受纳武单抗治疗的患者有 34%（453 人中的 154 人）复发或死亡，而接受易普利姆玛治疗的患者为 45.5%（453 人中的 206 人）（风险比 [HR]复发或死亡，0.65；97.56% CI，0.51–0.83；磷< .001)。无论 PD-L1 表达或BRAF V600 突变如何，RFS 的亚组分析都支持纳武利尤单抗。

2.接受Nivolumab（纳武利尤单抗）治疗的患者不良事件 (AE) 较少，包括 3 至 4 级严重 AE 和死亡。9.7% 的患者停用了纳武单抗，42.6% 的患者因 AE 停用了易普利姆玛。接受易普利姆玛治疗的患者（如骨髓再生障碍和结肠炎）发生了两起与治疗相关的死亡，而接受纳武利尤单抗治疗的患者则没有发生。AE 特征类似于在转移环境中观察到的检查点抑制剂毒性类型，免疫相关事件最常见于胃肠系统、肝脏系统和皮肤。14% 接受纳武利尤单抗治疗的患者和 46% 接受易普利姆玛治疗的患者发生 3 级或 4 级 AE。

3.在至少 4 年的随访后更新的分析显示，接受纳武利尤单抗治疗的患者的 RFS 为 51.7%（95% CI，46.8%–56.3%），而接受纳武利尤单抗的患者的 RFS 为 41.2%（95% CI，36.4%–45.9%） ) 对于接受易普利姆玛治疗的患者（HR复发或死亡，0.71；95% CI，0.60–0.86；P = .0003）。两组均未达到 OS 中值。[3]

二、可切除Ⅲ期黑色素瘤一线治疗方案-派姆单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对可切除Ⅲ期黑色素瘤的一线治疗方案：辅助治疗-免疫疗法-检查点抑制剂（派姆单抗）。

免疫疗法（派姆单抗）治疗可切除Ⅲ期黑色素瘤医学证据

在一项多国、随机、双盲试验 ( MK-3475-054/KEYNOTE-054 [NCT02362594])[1]中，完全切除的 IIIA、IIIB 或 IIIC 期黑色素瘤患者被随机分配 (1:1) 接受派姆单抗或安慰剂.[2 ][证据级别：1iDii ] 主要终点是 RFS，定义为从随机化到首次复发或因任何原因死亡的时间。如果记录到复发，患者可以交叉或重复使用派姆单抗治疗。Pembrolizumab（派姆单抗）以每 3 周静脉输注 200 mg 的形式给药，共 18 剂（约 1 年）。

共有 1,019 名患者被随机分配：514 名接受派姆单抗，505 名接受安慰剂。基线特征是平衡的。大约 40% 有溃疡性原发性黑色素瘤，66% 有肉眼可见淋巴结受累，84% 有 PD-L1 阳性表达（22C3 抗体测定黑色素瘤评分>2），44% 有BRAF突变。

1.当发生 351 起事件（复发或死亡）时，EORTC 独立数据监测委员会在修订的中期分析中审查了非盲法结果。结果呈阳性，RFS的中期分析成为最终分析。

2.在中位随访 15 个月的修正中期分析中，派姆单抗组的 12 个月 RFS 率为 75.4%（95% CI，71.3%–78.9%），而帕博利珠单抗（派姆单抗）组为 61.0%（95% CI，56.5%） –65.1%) 在安慰剂组。

3.中位随访 3.5 年的 RFS 主要终点更新显示，派姆单抗组的 RFS 为 59.8%（95% CI，55.3%–64.1%），而帕博利珠单抗（派姆单抗）组的 RFS 为 41.4%（95% CI，39.2%–48.8%）安慰剂组（HR，0.59；95% CI，0.49–0.73）。[3]

4.无论 PD-L1 阳性或阴性表达或BRAF突变状态如何，派姆单抗都能保持其效果。

5.大约 14% 的患者因 AE 停用派姆单抗。15% 的患者发生被认为与派姆单抗相关的 3、4 或 5 级 AE。有 1 人死于治疗（肌炎）。

三、可切除Ⅲ期黑色素瘤一线治疗方案-伊匹木单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对可切除Ⅲ期黑色素瘤的一线治疗方案：辅助治疗-免疫疗法-检查点抑制剂（伊匹木单抗）。

免疫疗法（伊匹木单抗）治疗可切除Ⅲ期黑色素瘤医学证据

a.开放标签、三臂、北美组间试验E1609 (NCT01274338)[1]比较了两种剂量的伊匹木单抗与 HDI 作为高危黑色素瘤患者的辅助治疗。 [2] 共有 1,670 名切除疾病的患者（由美国癌症联合委员会第 7 版，作为 IIIB、IIIC、M1a 或 M1b 期）被随机分配（1:1:1）至伊匹木单抗3mg/kg (ipi3) 或伊匹木单抗10mg/kg (ipi10) 每 3 次每周 4 剂（诱导），然后每 12 周相同剂量 4 剂（维持），或 HDI 2000 万单位/m 2每天，每周 5 天，4 周（诱导），然后是 1000 万单位/m 2每天皮下注射，每周 3 天，持续 48 周（维护）。 [2][证据等级：1iiA ]。

该试验设计有两个共同的主要终点，RFS 和 OS，通过分层分析评估 ipi3 与 HDI，然后是 ipi10 与 HDI。事件发生的时间比预期的要长，并且在数据截止日期对设计进行了修改以进行最终分析，中位随访时间为 57.4 个月（范围，0.03 个月-86.6 个月）。

1.与 HDI 相比，Ipi3 显着改善了 OS（HR，0.78；95% 重复 CI，0.61-0.99；P = 0.044），但不是 RFS（HR，0.85；95% CI，0.66-1.09；P = .065）。

2.与 HDI 相比，Ipi10 没有显着改善 OS 或 RFS（HR，0.88；95.6% CI，0.69-1.12 和探索性 HR，0.84；99.4% CI，0.65-1.09）。

3.ipi3 后 69.7% 的患者、ipi10 后 51.6% 的患者和 HDI 后 86.2% 的患者使用了抢救治疗。

ipi3 的毒性低于 ipi10；然而，两人都有与治疗相关的停药和死亡。

1.ipi3 组与治疗相关的停药率为 34.9%，ipi10 组为 54.1%。

2.ipi3 组有 3 例可能与治疗相关的死亡，ipi10 组有 5 例，HDI 组有 2 例。

该研究得出结论，证据不再支持 HDI 作为高危黑色素瘤患者辅助治疗的作用。此外，与 HDI 相比，ipi3 提供优于 ipi10 的 OS 数据。ipilimumab（伊匹木单抗）作为辅助单一疗法的作用尚不清楚，因为 CheckMate 238 证明nivolumab（纳武利尤单抗）在改善 RFS 方面优于 ipi10，OS 数据仍在成熟中。

b.在一项多国、随机、双盲试验 (EORTC 18071 [NCT00636168]) 中，已完全切除的 III 期黑色素瘤患者被随机分配 (1:1) 接受伊匹木单抗或安慰剂治疗。[3][证据水平: 1iiDii] 淋巴结转移大于 1 毫米、转移中、随机分组前 12 周以上发生切除、自身免疫性疾病、既往或同时接受免疫抑制治疗、既往黑色素瘤全身治疗以及 ECOG PS 评分大于 1 的患者为排除。ipilimumab（伊匹木单抗）的剂量为每 3 周 10 mg/kg，共 4 剂，然后每 3 个月一次，持续长达 3 年。主要终点是 RFS，定义为复发或死亡（无论原因如何），以先发生者为准，由独立审查委员会评估。

1.共有 951 名患者入组（伊匹木单抗组 475 名患者，安慰剂组 476 名患者）。中位年龄为 51 岁，94% 的患者 PS 为 0。

2.中位随访 2.7 年时，共有 528 例 RFS 事件：易普利姆玛组 234 例（49%；220 例复发，14 例死亡）和安慰剂组 294 例（62%；289 例复发，5 例死亡）。ipilimumab（伊匹木单抗）组的中位 RFS 为 26 个月（95% CI，19-39），而安慰剂组为 17 个月（95% CI，13-22）。HR 为 0.75（95% CI，0.64–0.90；P < .002）。易普利姆玛的效果在各亚组中是一致的。

3.52% 的患者因 AE 停用 Ipilimumab（伊匹木单抗）。患者接受 ipilimumab（伊匹木单抗）的中位数为四剂；伊匹木单抗组 36% 的患者接受治疗超过 6 个月，26% 的患者接受治疗超过 1 年。五名患者死于药物相关事件：三名继发于结肠炎，一名患有心肌炎，一名死于格林-巴利综合征的多器官衰竭。最常见的 AE 本质上是胃肠道、肝脏和内分泌，包括皮疹、疲劳和头痛。

在中位随访 5.3 年时进行了更新分析。 [4]

1.接受伊匹木单抗治疗的患者的 5 年 RFS 率为 40.8%，接受安慰剂的患者为 30.3%（HR复发或死亡，0.76；95% CI，0.64–0.89；P < .001），中位 RFS 为接受伊匹木单抗治疗的患者为 27.6%，接受安慰剂的患者为 17.1%。

2.接受 ipilimumab（伊匹木单抗）治疗的患者的 5 年 OS（次要终点）率为 65.4%，而接受安慰剂的患者为 54.4%（HR死亡，0.72；95.1% CI，0.58-0.88；P = .001）。

该试验的数据 (EORTC 18071) 与安慰剂相比，测试了 10 mg/kg 的高剂量伊匹木单抗，作为批准伊匹木单抗辅助治疗的基础。随后的组间试验E1609（如上所述）证明低剂量（3 mg/kg）伊匹木单抗的结果更好，这也是批准用于转移性疾病的剂量。

四、可切除Ⅲ期黑色素瘤一线治疗方案-达拉非尼联合曲美替尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对可切除Ⅲ期黑色素瘤的一线治疗方案：辅助治疗-免疫疗法-复合信号转导抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）。

免疫疗法（达拉非尼联合曲美替尼）治疗可切除Ⅲ期黑色素瘤医学证据

在一项多国、随机、双盲试验（COMBI-AD [NCT01682083]）中，接受完全淋巴结切除术的BRAF V600E 或 V600K 突变的 IIIA、IIIB 或 IIIC 期黑色素瘤患者被随机分配（1:1）接受任一达拉非尼加曲美替尼或两种匹配的安慰剂片剂。[2][证据级别：1iDii] RFS 的主要终点定义为从随机化到首次复发或任何原因死亡的时间。随机分配前 12 周以上切除且 ECOG PS 评分大于 1 的患者被排除在外。在没有疾病复发、不可接受的毒性作用或死亡的情况下，每天两次给予达拉非尼150毫克加上每天一次 2 毫克的曲美替尼（联合治疗），持续 12 个月。共有 870 名患者被随机分配（438 名患者接受联合治疗，432 名患者接受安慰剂）。基线特征是平衡的。大多数患者 (91%) 携带 V600E 突变，而携带 V600K 突变的患者为 9%。大多数患者 (92%) 的 ECOG PS 为 0。

1.在主要分析的数据截止日期，最短随访时间为 2.5 年（中位数为 2.8 年），所有患者均已完成试验治疗。接受联合治疗的 438 名患者中有 163 名（37%）报告了疾病复发，接受安慰剂的 432 名患者中有 247 名（57%）报告了疾病复发（HR复发或死亡，0.47；95% CI，0.39–0.58；P < .001）。联合组未达到中位 RFS（95% CI，44.5–未达到），安慰剂组为 16.6 个月（95% CI，12.7-22.1）。

2.在联合治疗组中，26% 的患者出现导致治疗中断的 AE，38% 的患者需要减少剂量，66% 的患者需要中断治疗。在安慰剂组中，3% 的患者出现导致治疗中断的 AE，3% 的患者需要减少剂量，15% 的患者需要中断治疗。接受联合治疗的患者中有 36% 发生严重 AE，而安慰剂组为 10%。联合治疗组报告了 1 人死于肺炎。

3.在至少 59 个月的随访后 5 年进行的更新分析显示，与接受安慰剂的患者相比，接受达拉非尼联合曲美替尼的患者的 RFS 优于接受安慰剂的患者，为 52%（95% CI，48%– 58%) 接受 dabrafenib（达拉非尼）联合曲美替尼联合治疗的患者存活且未复发，而接受安慰剂的患者中 36% (95% CI, 32%–41%) 存活且未复发（HR复发或死亡，0.51；95% CI，0.42 –0.61)。操作系统的数据还不成熟。[3]