5种不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤靶向治疗方案汇总

5种不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤靶向治疗方案汇总

一、不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案-派姆单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：免疫疗法-检查点抑制剂-抗PD-1和PD-L1（派姆单抗）。

免疫疗法（抗PD-1和PD-L1（派姆单抗））治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据

a.既往接受过治疗的患者。 共有 173 名不可切除或转移性黑色素瘤患者在最后一剂伊匹木单抗治疗后 24 周内出现疾病进展，如果BRAF V600 突变阳性，之前接受过 BRAF 抑制剂治疗，被随机分配到两剂派姆单抗中的一种——2 mg/kg 或 10 mg/kg——每 3 周一次。该试验将患有自身免疫性疾病、需要免疫抑制的疾病或有严重免疫相关不良事件 (irAE) 史的患者排除在Ipilimumab（伊匹木单抗）治疗之外。

1.中位年龄为 61 岁；60% 是男性；67% 的 ECOG PS 评分为 0，33% 的 ECOG PS 评分为 1。18% 的患者患有BRAF V600 突变阳性的肿瘤，39% 的患者乳酸脱氢酶 (LDH) 升高，64% 的患者患有 M1c 疾病, 9% 有脑转移，72% 接受过两种或两种以上的晚期疾病治疗。主要结果测量是根据通过盲法独立中央审查评估的实体瘤反应评估标准（RECIST，1.1 版）标准的总体反应率 (ORR)。[1][证据级别：1iiDiv ]

2.在 2 mg/kg 组中，独立中心审查确定的 ORR 为 26%（95% CI，-14-13；P = .96），包括 81 名患者的 1 名 CR 和 20 名 PR。中位随访时间为 8 个月，所有患者的随访时间至少为 6 个月。在有客观反应的 21 名患者中，18 名有持续反应，从 1.4+ 个月到 8.5+ 个月不等。

3.10 mg/kg 组的反应率相似，为 26%，包括 76 名患者的 20 次反应。在有和没有BRAF V600 突变 的患者中观察到反应。

4.批准的剂量为 2 mg/kg，每 3 周静脉 (IV) 输注 30 分钟。

Pembrolizumab（派姆单抗）因 7% 的 2 mg/kg 治疗患者出现 AE 而停用，其中 3% 被研究人员认为与药物相关的 AE。2 mg/kg 组和 10 mg/kg 组中最常见的 AE 如下：

1.疲劳（33% 对 37%）。

2.瘙痒（23% 对 19%）。

3.皮疹（18% 对 18%）。

其他常见的 AE 包括咳嗽、恶心、食欲下降、便秘、关节痛和腹泻。在接受pembrolizumab（派姆单抗）治疗的 411 名患者中，发生率超过 2% 的最常见和最严重的 AE 包括肾功能衰竭、呼吸困难、肺炎和蜂窝织炎。其他具有临床意义的 irAE 包括肺炎、结肠炎、垂体炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、肾炎和肝炎。

FDA 标签为疑似 irAE 提供了建议，包括停用药物和使用皮质类固醇。

b.以前未治疗和治疗的患者。 一项多中心国际试验（ KEYNOTE 006 [NCT01866319]）[2]以 1:1:1 的比例随机分配 834 名转移性黑色素瘤患者接受派姆单抗（每 2 周或每 3 周静脉注射 10 mg/kg）或 4 个周期的伊匹木单抗治疗（ 3 mg/kg 每 3 周一次）。[ 3 ] 患者按 ECOG PS（0 对 1）、治疗线（一线对二线）和 PD-L1 表达（阳性对阴性）进行分层. 主要终点是 PFS 和 OS。[ 3 ][证据级别：1iiA ]

大约 66% 的患者既往未接受过针对晚期黑色素瘤的全身治疗。 36% 的患者存在BRAF V600 突变，其中约 50% 曾接受过 BRAF 抑制剂治疗。该研究未纳入具有高 LDH 水平和有症状或快速进展性疾病且未接受抗BRAF治疗的BRAF V600 突变患者，这可以提供快速的临床益处。大约 80% 的患者有 PD-L1 阳性组织样本。

1.最终方案指定的 OS 分析是在中位随访 23 个月时进行的。任一派姆单抗组均未达到中位 OS；然而，ipilimumab（伊匹木单抗）组的 OS 为 16.0 个月（风险比 [HR]，0.68；95% CI，0.53-0.87，pembrolizumab（派姆单抗）每2周与ipilimumab（伊匹木单抗）相比；P = .0009 和 0.68；95% CI，0.53-0.86 pembrolizumab（派姆单抗）每3周 ipilimumab（伊匹木单抗）相比；P = .0008）。每 2 周和每 3 周接受 pembrolizumab（派姆单抗）组的 24 个月生存率为 55%，而ipilimumab（伊匹木单抗）组为 43%。 [ 4 ]

2.除 PD-L1 阴性肿瘤患者外，所有亚组均获益。然而，由于这个子集很小（18% 的患者）并且 CI 很宽，因此无法从本研究中得出明确的结论。

二、不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案-纳武利尤单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：免疫疗法-检查点抑制剂-抗PD-1和PD-L1（纳武利尤单抗）。

免疫疗法（抗PD-1和PD-L1（纳武利尤单抗））治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据

a.既往接受过治疗的患者。加速批准是基于对前 120 名接受纳武利尤[1]单抗治疗的患者进行计划的非比较中期分析，该分析来自一项随机分配患者（2:1 ) 到 nivolumab（每 2 周 3 mg/kg）或研究者选择的化疗（达卡巴嗪 1,000 mg/m 2每 3 周 IV 或卡铂 [曲线下面积 6] 每 3 周联合紫杉醇 175 mg/ m 2每 3 周）。[FDA 标签][证据等级：3iiiDiv] 患者被要求患有不可切除或转移性黑色素瘤，这些黑色素瘤在使用Ipilimumab（伊匹木单抗）治疗后进展，如果BRAF V600 突变阳性，则使用 BRAF 抑制剂。该试验将患有自身免疫性疾病、需要免疫抑制的疾病或有严重 irAE 病史的患者排除在 ipilimumab（伊匹木单抗）治疗之外。

1.患者的中位年龄为 58 岁；65% 的患者为男性；58% 的患者 ECOG PS 为 0。 22% 的患者存在BRAF V600 突变；76% 患有 M1c 疾病；56% 的 LDH 升高；18% 有脑转移病史；并且，68% 的人之前曾接受过两种或多种针对转移性疾病的全身治疗。

2.ORR 和 OS 是共同的主要终点。根据 RECIST 1.1 标准和独立的中央审查评估，ORR 为 32%（95% CI，23%–41%），有 4 个 CR 和 34 个 PR。在 38 名有反应的患者中，33 名 (87%) 的反应持续时间为 2.6+ 至 10.0+ 个月。

3.在有和没有BRAF V600 突变 的患者中观察到反应。

4.安全性分析基于 268 名患者。9% 的患者因 AE 而停用Nivolumab（纳武利尤单抗）。41% 的患者发生严重 AE，42% 的患者发生 3 级和 4 级 AE。最常见的 AE 是皮疹、咳嗽、上呼吸道感染和外周水肿。其他重要的 AE 包括室性心律失常、虹膜睫状体炎、淀粉酶和脂肪酶升高、头晕和神经病变。

FDA 标签为疑似 irAE 提供了建议，包括停用药物和使用皮质类固醇。

b.以前未经治疗的患者。在一项双盲多中心试验 ( CheckMate 066 [ NCT01721772 ])[2]中，共有 418 名不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者被随机分配（1:1）接受纳武单抗（每 2 周 3 mg/kg ) 和达卡巴嗪匹配的安慰剂（每 3 周）或达卡巴嗪（每 3 周 1,000 mg/m 2和 nivolumab（纳武利尤单抗）匹配的安慰剂每 2 周）。主要终点是 OS。[3][证据级别：1iA ]该试验在欧洲、以色列、澳大利亚、加拿大和南美洲的 80 个中心进行，这些国家是达卡巴嗪作为标准一线治疗的国家。没有BRAF突变的患者。数据和监控安全委员会 (DMSB) 在安全审查期间注意到 OS 的潜在差异。2014 年 6 月 10 日，审查了一份来自计划外临时数据库锁定的简短报告，显示 OS 存在显着差异，有利于nivolumab（纳武利尤单抗）。DMSB 建议该研究不设盲，并允许服用达卡巴嗪的患者接受nivolumab（纳武利尤单抗）。预期样本量约为 410 名患者；共有 418 名患者被录入。

1.交叉修正前研究的双盲部分结果显示，纳武利尤单抗组未达到中位 OS，达卡巴嗪组为 10.8 个月（95% CI，9.3-12.1）。纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的 1 年 OS 率为 72.9%（95% CI，65.%–78.9%）和 42.1%（95% CI，33.0%–50.9%）。HR死亡为0.42；99.79% CI，0.25–0.73；P < .001。

2.纳武利尤单抗组最常见的 AE 是疲劳 (19.9%)、瘙痒 (17%)、恶心 (16.5%) 和腹泻 (16%)。在纳武利尤单抗组中，6.8% 的患者因 AE 停止研究治疗，而达卡巴嗪组中有 11.7% 的患者停止研究治疗。发生的具有潜在免疫病因的 AE 包括胃肠道、肝、肺、肾、内分泌和皮肤；然而，根据 nivolumab（纳武利尤单抗）的管理指南，大多数解决方案是延迟研究治疗、糖皮质激素给药或两者兼而有之。两组均无死亡归因于药物相关的不良事件。

c.转移性黑色素瘤中纳武单抗给药方案的变化。

1.在群体药代动力学反应分析和剂量/暴露反应分析中，每 2 周 240 mg 纳武单抗的固定剂量被认为在药代动力学上等同于 3 mg/kg 的给药方案。在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌中，两种剂量的临床安全性和有效性在体重和肿瘤类型方面相似。 [4]

2.FDA 批准的单药给药方案已从每 2 周一次的 3 mg/kg 改为 240 mg IV，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。1 mg/kg IV nivolumab（纳武利尤单抗）与ipilimumab（伊匹木单抗）联用时的给药方案将保持不变，直到ipilimumab（伊匹木单抗）治疗完成后，该方案将改为每 2 周 240 mg 剂量，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

三、不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案-伊匹木单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：免疫疗法-检查点抑制剂-抗细胞毒性T淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4)（伊匹木单抗）。

免疫疗法（CTLA-4（伊匹木单抗））治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据

a.既往治疗患者：共有 676 名既往治疗、不可切除的 III 期或 IV 期疾病且 HLA-A*0201 阳性的患者进入三臂、多国、随机 (3:1:1)、双盲、双安慰剂试验。共有 403 名患者被随机分配接受ipilimumab（伊匹木单抗）（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂）和糖蛋白 100 (gp100) 肽疫苗。137 名患者接受了易普利姆玛（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂），136 名患者接受了 gp100 疫苗。患者按基线转移和之前接受或未接受 IL-2 治疗进行分层。82 名患者在基线时有脑转移。[ 1 ][证据级别：1iA ]

1.单独接受ipilimumab（伊匹木单抗）的患者的中位 OS 为 10 个月，接受 ipilimumab（伊匹木单抗）和 gp100 疫苗的患者的中位 OS 为 10.1 个月，而单独接受疫苗的患者为 6.4 个月（单独 ipilimumab（伊匹木单抗）与单独 gp100 的 HR，0.66；P < . 003；伊匹木单抗加疫苗与单独 gp100 的 HR，0.68；P < .001）。

2.1 年时的分析显示，在接受伊匹木单抗治疗的患者中，44% 接受伊匹木单抗治疗的患者和 45% 接受伊匹木单抗联合疫苗治疗的患者存活，而仅接受疫苗治疗的患者为 25%。

3.接受伊匹木单抗治疗的患者中有 10% 至 15% 发生 3 级或 4 级 irAE。这些 irAE 最常包括腹泻或结肠炎，以及内分泌相关事件（例如，垂体炎症）。这些事件需要停止治疗并使用抗炎药物，例如皮质类固醇，或在 4 例病例中使用英夫利昔单抗（一种抗肿瘤坏死因子-α 抗体）。

4.有 14 例与药物相关的死亡（2.1%），其中 7 例死亡与 irAE 相关。

b.既往未经治疗的患者：一项多中心、国际试验将 502 名未经治疗的转移性疾病患者（允许辅助治疗）以 1:1 的比例随机分配接受伊匹木单抗（10 mg/kg）加达卡巴嗪（850 mg/m 2）或安慰剂加达卡巴嗪 (850 mg/m 2) 在第 1、4、7 和 10 周，随后每 3 周单独使用达卡巴嗪直至第 22 周。病情稳定或客观缓解且无剂量限制性毒性作用的患者此后每 12 周接受一次伊匹木单抗或安慰剂作为维持治疗。主要终点是生存。根据ECOG PS和转移阶段对患者进行分层。大约 70% 的患者 ECOG PS 为 0，其余患者的 ECOG PS 为 1。大约 55% 的患者患有 M1c 期疾病。[2][证据级别：1iA ]

1.伊匹单抗-达卡巴嗪组的中位 OS 为 11.2 个月（95% CI，9.4-13.6），而安慰剂-达卡巴嗪组为 9.1 个月（95% CI，7.8-10.5）。伊匹单抗-达卡巴嗪组的估计生存率为 1 年 47.3%、2 年 28.5% 和 3 年 20.8%（HR死亡，0.72；P < .001）；在安慰剂-达卡巴嗪组中，1 年发生率为 36.3%，2 年为 17.9%，3 年为 12.2%。

2.最常见的研究药物相关 AE 是那些归类为免疫相关的 AE。38.1% 的 Ipilimumab 加达卡巴嗪治疗患者出现 3 级或 4 级 irAE，而安慰剂加达卡巴嗪治疗的患者为 4.4%，最常见的事件是肝炎和小肠结肠炎。

3.没有发生与药物有关的死亡。

临床医生和患者应该意识到免疫介导的不良反应可能是严重的或致命的。早期识别和治疗，包括根据制造商提供的免疫介导的不良反应管理指南可能给予全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂是必要的。[3]

四、不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案-伊匹木单抗联合纳武利尤单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：免疫疗法-双检查点抑制-CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）。

免疫疗法（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据

一.以前未经治疗的患者。 在一项国际、随机、双盲试验 (CheckMate 067)中，945 名既往未经治疗的不可切除 III 期或 IV 期黑色素瘤患者以 1:1:1 的比例随机分配接受以下治疗：

1.第 1 组：单用 nivolumab（纳武利尤单抗）3 mg/kg 每 2 周一次加安慰剂；

2.第 2 组：纳武单抗（每 3 周 1 mg/kg）加伊匹木单抗（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂），随后每2周3mg纳武利尤单抗；

3.第 3 组：单独使用伊匹木单抗（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂加安慰剂）。

PFS 和 OS 是共同的主要终点。该研究旨在比较纳武单抗联合伊匹木单抗与伊匹木单抗单药治疗以及纳武利尤单抗单药治疗与伊匹木单抗单药治疗的组合；该研究无法比较 ipilimumab（伊匹木单抗）加nivolumab（纳武利尤单抗）与nivolumab（纳武利尤单抗）的组合。

根据在中心实验室通过免疫组织化学检测（阳性与阴性或不确定）、 BRAF突变状态（V600 突变阳性与野生型）和美国癌症联合委员会分期评估的肿瘤 PD-L1 状态对患者进行分层。 [1][证据等级：1iiA ]

a.基线特征包括 74% ECOG PS 为 0 的患者；36% 的 LDH 升高；31.5% 有BRAF突变；58% 患有 M1c 疾病。少数患者 (23.6%) 患有 PD-L1 阳性肿瘤。

b.前瞻性定义的 PFS 联合主要分析发生在所有患者至少 9 个月的随访之后。单独使用nivolumab（纳武利尤单抗）或与ipilimumab（伊匹木单抗）联合治疗导致 PFS 明显长于单独使用 ipilimumab（伊匹木单抗）。结果在预先指定的分层因素中是一致的。纳武利尤单抗的中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI，4.3-9.5），纳武利尤单抗加伊匹木单抗的中位 PFS 为 11.5 个月（95% CI，8.9-16.7），伊匹木单抗的中位 PFS 为 2.9 个月（95% CI，2.8-3.4）。

c.前瞻性指定的 OS 联合主要分析将在 28 个月时进行。有 467 人死亡，此时纳武利尤单抗组的 OS 率为 59%，联合组为 64%，伊匹木单抗组为 45%（联合组与伊匹木单抗组的 HR死亡，0.55 [98% CI， 0.42–0.72；P < .001]；纳武利尤单抗与伊匹木单抗的 HR死亡0.63 [98% CI，0.48–0.81；P < .001])。[2]

d.在一项至少随访 36 个月的描述性分析中，发现了以下数据：

1.纳武利尤单抗组的 OS 率为 52%，接受联合治疗的患者为 58%，伊匹木单抗组为 34%。

2.联合组未达到中位 OS（95% CI，38.2 个月 - 未达到）。单药 nivolumab（纳武利尤单抗）和 ipilimumab（伊匹木单抗）组的中位 OS 分别为 37.6 个月（95% CI，29.1–未达到）和 19.9 个月（95% CI，16.9–24.6）。

3.联合用药与伊匹木单抗的 HR死亡率为 0.55（99.5% CI，0.45–0.69；P < .001）；对于 nivolumab（纳武利尤单抗）与 ipilimumab（伊匹木单抗），HR 为 0.65（99.5% CI，0.53–0.80；P < .001）。

e.AE 在联合组中最高，需要仔细监测。纳武利尤单抗组 16.3% 的患者、易普利单抗组 27.3% 的患者和联合组 55% 的患者发生 3 至 4 级治疗相关 AE。治疗中止的最常见原因是两个单药治疗组的疾病进展——49% 的纳武单抗和 65% 的伊匹木单抗。联合组中最常见的停药原因是毒性（38%）。

f.报告了四例与治疗相关的死亡，这些死亡归因于中性粒细胞减少症（纳武单抗组）、结肠穿孔（伊匹木单抗组）、肝坏死和自身免疫性心肌炎（伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗）。

g.对 3 年时与 OS 相关的 PD-L1 表达水平的分析表明，单独的表达水平是 OS 预测性较差的生物标志物。

二.黑色素瘤转移到大脑。在一项开放标签、多中心 II 期试验（ CheckMate 204 [NCT02320058]）[3]中，至少有一个可测量的、未经照射的脑转移的患者有资格接受系统性双重免疫治疗。[4][证据级别：3iiiDiv ] 不需要资格对于立即干预，在研究治疗的 14 天内没有神经系统体征或症状，并且没有使用糖皮质激素。患者之前可能接受过立体定向放射外科手术或切除多达三个脑转移瘤。不需要阳性 PD-L1 表达。

治疗包括每 3 周一次 nivolumab（纳武利尤单抗） (1 mg/kg) 加 ipilimumab（伊匹木单抗） (3 mg/kg)，最多 4 剂，然后每 2 周一次 nivolumab（纳武利尤单抗） (3 mg/kg) 直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要终点是研究者根据 RECIST 标准评估的颅内临床获益率，定义为 CR、PR 或疾病稳定至少 6 个月的患者百分比。美国共有 28 个研究中心招募了 101 名患者，其中 94 人的最短随访时间为 6 个月；关于该人口的数据报告如下。

1.57% 的患者（95% CI，47-68）看到临床获益（在大脑中）；24 名患者（26%）有 CR，28 名患者（30%）有 PR，2 名患者（2%）有持续 6 个月或更长时间的稳定疾病。颅外病变患者的客观缓解率相似（50%），但获得 CR 的患者较少（7%）。

2.亚组分析表明 PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性患者都有反应（20/94 患者的基线状态未知）。

3.94 名患者的中位随访时间为 14 个月。颅内反应的中位时间为 2.3 个月（范围，1.1-10.8），颅外反应的时间为 2.1 个月（范围，1.1-15.0）。

4.神经系统中最常见的任何级别的治疗相关 AE 是头痛（21 名患者 [22%]），其中 3 名患者（3%）有 3 级或 4 级头痛。其他 3 级或 4 级治疗相关的神经系统 AE 4 例为脑水肿（2 例 [2%]）、颅内出血（1 例 [1%]）、外周运动神经病变（1 例 [1%]）和晕厥（1 例 [1%]）。这些 AE 中的每一个都导致治疗中断，并且报告的一例周围运动神经病变是不可逆转的。研究者评估了 1 例死亡与研究治疗相关（5 级免疫相关心肌炎）。

5.33 名患者 (35%) 记录了进展；17 名患者 (18%) 仅发生颅内进展，4 名患者 (4%) 仅发生颅外进展，12 名患者 (13%) 在颅内和颅外部位均有进展。

五、不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案-维莫非尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：信号转导抑制剂-BRAF抑制剂（维莫非尼）。

信号转导抑制剂-BRAF抑制剂（维莫非尼）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据

a.先前未经治疗的患者： Vemurafenib（维莫非尼）的批准得到了一项国际多中心试验 ( BRIM-3 [NCT01006980])[1]的支持，该试验筛选了 2,107 名先前未经治疗的 IIIC 或 IV 期黑色素瘤患者的BRAF V600 突变，并通过 cobas 4800 BRAF确定了 675 名患者V600 突变测试。[2] 患者被随机分配接受维莫非尼（960 毫克，每天两次）或达卡巴嗪（1,000 毫克/平方米2每 3 周静脉注射一次）。共同主要终点是 OS 和 PFS 率。在计划的中期分析中，DMSB 确定 OS 和 PFS 终点均符合预先指定的统计学显着性标准，有利于威罗非尼，并建议允许达卡巴嗪组患者接受威罗非尼。[2][水平证据：1iiA和1iiDiii ]

1.共有 675 名患者接受了 OS 评估；尽管维莫非尼的中位生存期尚未达到，而且对于生存曲线的可靠 Kaplan-Meier 估计数据还不成熟，但维莫非尼组的 OS 明显优于达卡巴嗪组。

2.维莫非尼组的 HR死亡率为 0.37（95% CI，0.26-0.55；P < .001）。在每个预先指定的亚组（例如年龄、性别、ECOG PS、肿瘤分期、LDH 和地理区域）中观察到维莫非尼组的生存获益。

3.维莫非尼组中肿瘤进展的 HR 为 0.26（95% CI，0.20-0.33；P < .001）。维莫非尼组的估计中位 PFS 为 5.3 个月，而达卡巴嗪组为 1.6 个月。

4.20 名患者有非BRAF V600E 突变：19 名患有BRAF V600K，1 名患有BRAF V600D。4 名BRAF V600K 突变患者对维莫非尼有反应。

5.38% 的接受维莫非尼治疗的患者和 16% 的接受达卡巴嗪治疗的患者出现 AE 需要调整或中断剂量。维莫非尼最常见的 AE 是皮肤事件、关节痛和疲劳。18% 的患者发生皮肤鳞状细胞癌 (SCC)、角化棘皮瘤或两者兼有，并通过简单切除进行治疗。达卡巴嗪最常见的 AE 是疲劳、恶心、呕吐和中性粒细胞减少。

b.既往接受过治疗的患者：共有 132 名BRAF V600E 或BRAF V600K 突变患者参加了维莫非尼的多中心 II 期试验，该试验每天两次口服 960 mg。在入组患者中，61% 患有 M1c 期疾病，49% 患有 LDH 水平升高。所有患者均接受过一种或多种既往晚期疾病治疗。中位随访时间为 12.9 个月。[3][证据级别：3iiiDiv ]

1.独立审查委员会 (IRC) 报告了 53% 的缓解率 (95% CI, 44%–62%)，8 名患者 (6%) 达到 CR。

2.每个 IRC 评估的中位反应持续时间为 6.7 个月（95% CI，5.6-8.6）。大多数反应在第 6 周的第一次放射学评估时很明显；然而，一些患者在接受治疗超过 6 个月后才反应。