6种不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤靶向治疗方案汇总

6种不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤靶向治疗方案汇总

一、不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案-达拉非尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：信号转导抑制剂-BRAF抑制剂（达拉非尼）。

信号转导抑制剂-BRAF抑制剂（达拉非尼）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据

一项国际多中心试验 ( BREAK-3 [NCT01227889])[1]比较了达拉非尼与达卡巴嗪。共有 250 名患有不可切除的 III 或 IV 期黑色素瘤和BRAF V600E 突变的患者以 3:1 的比例随机分配（达拉非尼 150 mg 每天口服或达卡巴嗪 1,000 mg/m 2 IV 每 3 周一次）。IL-2 被允许作为晚期疾病的先前治疗。主要终点是 PFS；经不知情的 IRC 确认后，患者可以在疾病进展时交叉。[2][证据级别：1iiDiii ]

1.对于 126 个事件，PFS 的 HR 为 0.30（95% CI，0.18-0.51；P < .0001）。dabrafenib（达拉非尼）的估计中位 PFS 为 5.1 个月，而达卡巴嗪为 2.7 个月。OS 数据受到随访和交叉的中位持续时间的限制。接受达拉非尼的患者 PR 率为 47%，CR 率为 3%，而接受达卡巴嗪的患者 PR 率为 5%，CR 率为 2%。

2.接受达拉非尼治疗的患者最常见的 AE 是皮肤表现（即角化过度、乳头状瘤、掌跖红肿）、发热、疲劳、头痛和关节痛。12例患者发生皮肤鳞状细胞癌或角化棘皮瘤，4例患者发生基底细胞癌，1例患者发生蕈样肉芽肿，2例患者发生新的黑色素瘤。

二、不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案-曲美替尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：信号转导抑制剂-MEK抑制剂（曲美替尼）。

信号转导抑制剂-MEK抑制剂（曲美替尼）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据

共有 1,022 名患者接受了BRAF突变筛查，结果有 322 名符合条件的患者（281 名患有BRAF V600E，40 名患有BRAF V600K，1 名同时患有两种突变）。 [1] 允许之前的一种治疗（生物或化学疗法）；但是，之前不允许使用 BRAF 或 MEK 抑制剂进行治疗。患者按 2:1 的比例随机分配接受曲美替尼（每天 2 mg）或 IV 化疗（达卡巴嗪 1,000 mg/m 2每 3 周一次或紫杉醇 175 mg/m 2每 3 周一次）。允许随机分配接受化疗的患者交叉；因此，主要终点是 PFS。

1.接受曲美替尼治疗的患者经研究者评估的 PFS 为 4.8 个月，而化疗组为 1.5 个月（PFS 或死亡的 HR，0.45；95% CI，0.33–0.63；P < .001）。对治疗组不知情的放射学审查产生了类似的结果。尚未达到中位 OS。

2.曲美替尼组 35% 的患者和化疗组 22% 的患者出现导致剂量中断的 AE。27% 的接受曲美替尼的患者和 10% 的接受化疗的患者出现导致剂量减少的 AE。

3.最常见的 AE 包括皮疹、腹泻、恶心、呕吐、疲劳、外周水肿、脱发、高血压和便秘。心肌病 (7%)、间质性肺病 (2.4%)、中心性浆液性视网膜病 (<1%) 和视网膜静脉阻塞 (<1%) 是与曲美替尼相关的罕见但严重的 AE。未观察到研究中的皮肤 SCC。

三、不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案-达拉非尼联合曲美替尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：信号转导抑制剂联合治疗-BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）。

BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据

a.以前未经处理。一项无交叉的国际双盲 III 期试验 ( COMBI-d [NCT01584648])[1]随机分配 423 名既往未经治疗的患有BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除 IIIC 期或 IV 期黑色素瘤患者接受 dabrafenib（达拉非尼）（150 mg每天口服两次）加曲美替尼（每天口服 2 毫克）或达拉非尼加安慰剂。主要终点是研究者评估的 PFS。该协议包括在主要终点分析时预先指定的 OS 中期分析。患者按基线 LDH 和BRAF基因型进行分层。[2][证据级别：1iDiii ]

1.该组合的中位 PFS 为 9.3 个月，而 dabrafenib（达拉非尼）加安慰剂的中位 PFS 为 8.8 个月。HR死亡或进展为 0.75（95% CI，0.57-0.99；P = .03）。OS 最终分析时的更新数据显示，联合治疗的中位 PFS 为 11.0 个月，而达拉非尼加安慰剂的中位 PFS 为 8.8 个月。PFS 或死亡的 HR 为 0.67（95% CI，0.53–0.84；P = .0004；未针对多项测试进行调整）。[3]

2.对 70% 的事件进行了预先指定的 OS 最终分析。达拉非尼联合曲美替尼组的中位 OS 为 25.1 个月（66% 事件），而达拉非尼联合安慰剂组为 18.7 个月（76% 事件）。HR 为 0.71（95% CI，0.55–0.92；P = 0.01）。

3.据报道，9% 的联合用药患者和 5% 的仅接受 dabrafenib（达拉非尼）治疗的患者永久停用研究药物。

4.组间 3 级至 4 级 AE 的发生率相似：组合发生率为 35%，仅达拉非尼发生率为 37%。联合用药更频繁地发生发热，并且在任一组中立即暂时停止研究药物进行治疗；预防性糖皮质激素可防止反复发作。过度增殖性皮肤事件，包括皮肤SCC，被认为与MAPK通路的反常激活有关，并且在添加MEK抑制剂时发生的频率较低。罕见但严重的AE包括射血分数降低和脉络膜视网膜病变。

b.以前未经处理。一项国际开放标签 III 期试验 ( COMBI-v [NCT01597908])[4]将 704 名先前未经治疗的BRAF V600 突变转移性黑色素瘤患者随机分配接受标准剂量的达拉非尼联合曲美替尼或维莫非尼作为一线治疗治疗。主要终点是OS。[5][证据级别：1iiA ]

1.当最终 288 起事件中有 202 起发生时，计划对 OS 进行中期分析。根据方案，DMSB 对实际事件使用调整后的疗效界限 (222)（疗效的两侧P < .0214 ，无效的P > .2210）。DMSB 建议停止疗效，中期分析被认为是 OS 的最终分析。发布了一项协议修正案，以允许交叉到联合治疗组。

2.联合治疗组共有 100 名患者 (28%) 和维莫非尼组 122 名患者 (35%) 死亡（HR，0.69；95% CI，0.53-0.89；P = .005）。接受维莫非尼治疗的患者的中位 OS 为 17.2 个月；联合治疗组尚未达到中位数。

c.以前未经处理。 在 COMBI-d（双盲）和 COMBI-v（开放标签）试验（如上所述）中随机分配接受 dabrafenib（达拉非尼）加曲美替尼治疗的 563 名患者的汇总分析提供了估计的 5 年结果。 [6] 之后研究中，53%的患者接受了后续治疗；这些患者中有三分之二接受了免疫治疗。

1.中位随访 22 个月（范围 0-76 个月）后，63% 的患者死亡（COMBI-d 为 64%，COMBI-v 为 61%）。

2.估计的 5 年 OS 率为 34%（95% CI，30%-38%），研究者评估的 PFS 率为 19%（95% CI，15%-22%）。

3.109 名患者 (19%) 发生 CR，其 5 年 OS 率为 71% (95% CI, 62%−79%)。

四、不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案-维莫非尼联合考比替尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：信号转导抑制剂联合治疗-BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（维莫非尼联合考比替尼）。

BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（维莫非尼联合考比替尼）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据

以前未经处理。 一项国际 III 期试验将 495 名既往未经治疗、不可切除的 IIIC 期或 IV 期黑色素瘤伴BRAF V600 突变阳性黑色素瘤患者随机分配接受维莫非尼（每天口服 960 毫克）和考比替尼（每天口服 60 毫克）的组合21 天，然后休息 7 天）或维莫非尼加安慰剂。主要终点是研究者评估的 PFS。不允许在 PFS 时进行交叉。患者按阶段和地理区域分层。预先指定了两项 OS 中期分析，第一次在主要终点分析时指定。[1][证据级别：1iDiii ]

1.联合治疗的中位 PFS 为 9.9 个月，而接受维莫非尼加安慰剂治疗的患者为 6.2 个月。HR进展或死亡 为 0.51（95% CI，0.39–0.68；P = .001）。

2.OS的第一次中期分析是不成熟的，因为两臂的事件很少；因此，两个研究组均未达到中位生存期。

3.两组之间由 AE 引起的治疗退出率相似：联合治疗的患者为 13%，仅接受威罗非尼治疗的患者为 12%。联合组中有 6 例死亡归因于 AE，仅维莫非尼组中有 3 例死亡归因于 AE。

4.组间3级至4级AE的发生率相似：联合治疗的患者发生率为 62%，单独接受维莫非尼治疗的患者发生率为 58%。罕见但严重的AE包括脉络膜视网膜病变、视网膜脱离、射血分数降低和 QT 延长。过度增殖性皮肤事件，包括皮肤 SCC，被认为与 MAPK 通路的反常激活有关，并且在添加MEK抑制剂时发生的频率较低。

五、不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案-康奈非尼联合比美替尼

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：信号转导抑制剂联合治疗-BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（康奈非尼联合比美替尼）。

BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（康奈非尼联合比美替尼）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据

以前未经治疗或在一线免疫治疗期间或之后出现进展。 一项国际开放标签 III 期试验 ( COLUMBUS [NCT01909453])[1]将 577 名患有BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的 IIIB、IIIC 或 IV 期黑色素瘤患者以 1:1:1 的比例随机分配接受康奈非尼 (450 mg每天）加比美替尼（45 毫克，每天两次）或康奈非尼单药治疗（每天 300 毫克）或威罗非尼单药治疗（960 毫克，每天两次）。[2,3] 主要终点是组合与维莫非尼的 PFS，评估方法为具有 OS 次要终点的盲 IRC。

1.少数患者（约 5%）曾接受过检查点抑制剂治疗。

2.中位随访时间为 16.6 个月，联合用药的中位PFS为14.9个月（95% CI，11.0-18.5），而维莫非尼组为7.3个月（95% CI，5.6-8.2）。HR进展或死亡为 0.54（95% CI，0.41-0.71；2 侧P < .0001）。

3.OS 次要终点的中位随访时间为 36.8 个月，联合治疗组患者的中位 OS 为 33.6 个月（95% CI，24.4-39.2），而联合治疗组患者的中位 OS 为 16.9 个月（95% CI，14.0-24.5）。接受维莫非尼治疗的患者（HR，0.61；95% CI，0.47–0.79；P < .0001）。联合组 42% 的患者和维莫非尼组 62% 的患者在停用研究药物后接受后续治疗。[2,3][证据级别：1iiA ]

4.联合治疗组 3 至 4 级 AE 的发生率为 58%，而维莫非尼组为 63%。34% 的联合组和 37% 的维莫非尼组发生严重 AE。联合组最常见的AE包括胃肠道症状和 γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 升高、肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高、左心室功能障碍 (8%) 和浆液性视网膜病变 (20%)，多为 1 至 2 级（药物标签中提供了监测指南）。接受维莫非尼治疗的患者出现更多发热和皮肤毒性。联合组中因AE导致的研究药物停药率为15%，而威罗非尼组为17%。没有死亡被认为与治疗有关；联合组中发生了 1 例自杀死亡事件。

六、不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案-考比替尼和维莫非尼联合阿替利珠单抗

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：信号转导抑制剂联合PD-L1抑制剂治疗（考比替尼和维莫非尼联合阿替利珠单抗）。

信号转导抑制剂联合PD-L1抑制剂治疗（考比替尼和维莫非尼联合阿替利珠单抗）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据

一项双盲、安慰剂对照、多中心试验（IMspire150 [NCT02908672][1]随机分配（以 1:1 的比例）514名BRAF V600 突变阳性不可切除的 IIIC 期或转移性黑色素瘤患者接受cobimetinib（考比替尼）联合一线治疗vemurafenib（维莫非尼）与atezolizumab（阿替利珠单抗）或安慰剂。[2] 资格标准包括 0 到 1 的 ECOG PS 评分、可测量的疾病，以及以前没有对转移性黑色素瘤进行全身治疗。未经治疗或积极进展的脑转移或有严重自身免疫性疾病病史的患者被排除在外。允许先前的辅助治疗（14% 的患者）。

在所有患者接受28天cobimetinib（考比替尼）和vemurafenib（维莫非尼）周期后，患者除了接受 BRAF-MEK 抑制剂联合治疗外，还接受了atezolizumab（阿替利珠单抗）（每2周 840 mg 静脉注射）或安慰剂。主要疗效终点是研究者根据 RECIST 1.1 标准评估的 PFS。

1.在中位随访 19 个月时，主要研究者的中位 PFS 在atezolizumab（阿替利珠单抗）组为 15 个月（95% CI，11.4-18.4），在安慰剂组为 11 个月（95% CI，9.3-12.7）（HR， 0.78；95% CI，0.63-0.97；P = .0249）。

2.三联疗法的IRC评估发现 PFS 为 16 个月（95% CI，11.3-18.5），而对照组为 12 个月（95% CI，10.8-14.7）（HR，0.85；95% CI，0.67- 1.07）。

3.治疗组之间的客观缓解率和 CR 相似。

4.操作系统的数据还不成熟。

5.由于毒性而导致的严重AE和治疗中止在各组之间相似。每组7名患者发生 5 级 AE。atezolizumab（阿替利珠单抗）组2例肝功能衰竭患者和对照组1例肺出血患者被认为与治疗相关。