3种新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗方案汇总

3种新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗方案汇总

一、新诊断的IV 期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对具有非鳞状细胞组织学、体能状态良好、无咯血或其他出血史或近期心血管事件史的患者的标准治疗方案：联合化疗与单克隆抗体（贝伐珠单抗），即在紫杉醇和卡铂中添加贝伐珠单抗可能有益于病情。

联合化疗与单克隆抗体（贝伐珠单抗）治疗新诊断的 IV 期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

a.在一项对 878 名复发或晚期 IIIB/IV 期 NSCLC 患者进行的随机研究中，444 名患者单独接受紫杉醇和卡铂，434 名患者接受紫杉醇和卡铂加贝伐珠单抗。[1]每3周进行一次化疗，共 6 个周期，贝伐珠单抗每 3 周给药一次，直至疾病进展明显或毒性作用无法耐受。排除患有鳞状细胞瘤、脑转移、有临床意义的咯血或器官功能或体能状态不足（ECOG体能状态>1）的患者。

b.另一项随机 III 期试验调查了顺铂-吉西他滨加贝伐珠单抗的疗效和安全性。[2]患者被随机分配接受顺铂（80 mg/m 2）和吉西他滨（1,250 mg/m 2）最多六个周期，每 3 周加用低剂量贝伐珠单抗（7.5 mg/kg）、高剂量贝伐珠单抗（15 mg/kg）或安慰剂，直至疾病进展。

根据下面两项随机试验（[1][2]）可表明，联合化疗中加入贝伐珠单抗时，对化疗的治疗可起重要作用。

联合化疗与单克隆抗体（贝伐珠单抗）治疗新诊断的 IV 期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

a.在一项对 878 名复发或晚期 IIIB/IV 期 NSCLC 患者进行的随机研究中，444 名患者单独接受紫杉醇和卡铂，434 名患者接受紫杉醇和卡铂加贝伐珠单抗。

1.化疗加贝伐珠单抗组的中位生存期为 12.3 个月，而单独化疗组为10.3 个月。

2.化疗加贝伐珠单抗组的临床显着出血率为 4.4%，而单独化疗组为 0.7%（P < .001）

b.另一项随机 III 期试验调查了顺铂-吉西他滨加贝伐珠单抗的疗效和安全性。

1.加入贝伐珠单抗后 PFS 显着延长；与安慰剂组相比，低剂量组的PFS为 0.75（中位 PFS，6.7 个月，安慰剂组为 6.1 个月；P = .03），高剂量组为 0.82（中位 PFS，6.5个月与安慰剂组的 6.1 个月；P = .03)。

2.添加贝伐珠单抗后客观缓解率也有所提高，安慰剂组为 20.1%，低剂量贝伐单抗组为 34.1%，大剂量贝伐珠单抗联合顺铂/吉西他滨组为 30.4%。

联合化疗与单克隆抗体（贝伐珠单抗）治疗新诊断的 IV 期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

1.在两项随机试验评估了在标准一线联合化疗中添加贝伐单抗（一种靶向血管内皮生长因子的抗体）。

a.在一项对 878 名复发或晚期 IIIB/IV 期 NSCLC 患者进行的随机研究中，444 名患者单独接受紫杉醇和卡铂，434 名患者接受紫杉醇和卡铂加贝伐珠单抗。[1]每3周进行一次化疗，共 6 个周期，贝伐珠单抗每 3 周给药一次，直至疾病进展明显或毒性作用无法耐受。排除患有鳞状细胞瘤、脑转移、有临床意义的咯血或器官功能或体能状态不足（ECOG体能状态>1）的患者。

1）化疗加贝伐珠单抗组的中位生存期为 12.3 个月，而单独化疗组为 10.3 个月（HR死亡，0.79；P = .003）。

化疗加贝伐珠单抗组的中位 PFS 为 6.2 个月（疾病进展的 HR，0.66；P < .001），缓解率为 35%（P < .001），单独化疗组为 4.5 个月（疾病进展的 HR，0.66；P < .001），反应率为 15%（P < .001）。

2）化疗加贝伐珠单抗组的临床显着出血率为 4.4%，而单独化疗组为 0.7%（P < .001）。化疗加贝伐珠单抗组有 15 例与治疗相关的死亡，其中5例死于肺出血。

3）对于这一亚组NSCLC患者，在紫杉醇和卡铂中加入贝伐珠单抗可能会带来生存获益。[1][证据级别：1iiA ]

b.另一项随机 III 期试验调查了顺铂-吉西他滨加贝伐珠单抗的疗效和安全性。[2]患者被随机分配接受顺铂（80 mg/m 2）和吉西他滨（1,250 mg/m 2）最多六个周期，每 3 周加用低剂量贝伐珠单抗（7.5 mg/kg）、高剂量贝伐珠单抗（15 mg/kg）或安慰剂，直至疾病进展。在研究过程中，主要终点从 OS 修改为 PFS。共招募了 1,043 名患者（安慰剂组，n = 347；低剂量组，n = 345；高剂量组，n = 351）。

1）加入贝伐珠单抗后 PFS 显着延长；与安慰剂组相比，低剂量组的PFS为 0.75（中位 PFS，6.7 个月，安慰剂组为 6.1 个月；P = .03），高剂量组为 0.82（中位 PFS，6.5个月与安慰剂组的 6.1 个月；P = .03)。[2][证据级别：1iiB ]

2）添加贝伐珠单抗后客观缓解率也有所提高，安慰剂组为 20.1%，低剂量贝伐单抗组为 34.1%，大剂量贝伐珠单抗联合顺铂/吉西他滨组为 30.4%。

3）3 级或以上不良事件的发生率在各组中相似。

4）尽管有 9% 的患者接受了治疗性抗凝治疗，但所有组的3级或更高肺出血率均为 1.5% 或更低。

5）这些结果支持将贝伐珠单抗添加到含铂化疗中，但结果远不如使用卡铂-紫杉醇组合时的结果令人印象深刻。

6）此外，正如以摘要形式报告的那样，本研究未显示生存率存在显着差异。

二、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线（标准）治疗方案：联合化疗与单克隆抗体（西妥昔单抗）；以下是2项此疗法最新临床试验和医学证据，部分医学数据有统计学意义。

联合化疗与单克隆抗体（西妥昔单抗）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

a.在第一项试验中，676 名未接受过化疗的 IIIB 期（胸腔积液）或 IV 期 NSCLC 患者，不受组织学或EGFR表达限制，接受了西妥昔单抗联合紫杉烷（紫杉醇或多西他赛联合卡铂）或联合化疗。[1]

b.第二项试验由 1,125 名未接受化疗的晚期 EGFR 表达 IIIB/IV 期 NSCLC 患者组成，他们接受顺铂-长春瑞滨化疗加西妥昔单抗或单独化疗。 [2]

在两项试验（[1,2]）评估了在一线联合化疗中添加西妥昔单抗。[1]项目中加入西妥昔单抗并未导致 PFS延长、主要研究终点或OS（总生存期）有统计学意义的改善。[2]项目中接受西妥昔单抗和化疗的患者的主要研究终点OS（总生存期）延长。目前尚不清楚这两项研究的结果差异是否是研究人群、EGFR表达的肿瘤特征或化疗方案差异的结果。

联合化疗与单克隆抗体（西妥昔单抗）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

a.在第一项试验，未接受过化疗的 IIIB 期（胸腔积液）或 IV 期 NSCLC 患者，不受组织学或EGFR表达限制，接受了西妥昔单抗联合紫杉烷（紫杉醇或多西他赛联合卡铂）或联合化疗。

1.加入西妥昔单抗并未导致 PFS（无进展生存期）延长、主要研究终点或OS（总生存期）有统计学意义的改善。

b.第二项试验：未接受化疗的晚期 EGFR 表达 IIIB/IV 期 NSCLC 患者，接受顺铂-长春瑞滨化疗加西妥昔单抗或单独化疗。

1.接受西妥昔单抗和化疗的患者的主要研究终点OS（无进展生存期）延长。

联合化疗与单克隆抗体（西妥昔单抗）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

a.在第一项试验中，676 名未接受过化疗的 IIIB 期（胸腔积液）或 IV 期 NSCLC 患者，不受组织学或EGFR表达限制，接受了西妥昔单抗联合紫杉烷（紫杉醇或多西他赛联合卡铂）或联合化疗。[1]

1）加入西妥昔单抗并未导致 PFS延长、主要研究终点或 OS 有统计学意义的改善。

2）西妥昔单抗-化疗组患者的中位 PFS 为4.40个月，而紫杉烷-卡铂组患者的中位 PFS 为 4.24 个月（HR，0.902；95% CI，0.761–1.069；P = .236）。

3）西妥昔单抗化疗组患者的中位 OS 为 9.69 个月，而单独化疗组患者的中位 OS 为 8.38 个月（HR，0.890；95% CI，0.754–1.051；P = .169）。

4）在治疗特异性分析中，未发现 EGFR 表达、EGFR突变、EGFR拷贝数或KRAS突变与 PFS、OS 和反应之间存在显着关联。 [3]

b.第二项试验由 1,125 名未接受化疗的晚期 EGFR 表达 IIIB/IV 期 NSCLC 患者组成，他们接受顺铂-长春瑞滨化疗加西妥昔单抗或单独化疗。 [2]

1)接受西妥昔单抗和化疗的患者的主要研究终点 OS 延长（中位 11.3 个月对 10.1 个月；HR死亡，0.871；95% CI，0.762–0.996；P = .044）。

2)在所有组织学亚组中都观察到了生存获益；然而，在非白人或亚裔患者中未观察到生存获益。只有治疗和种族之间的相互作用是显着的（P = .011）。

3)与西妥昔单抗相关的主要不良事件是痤疮样皮疹（3 级，10%）。

三、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：Necitumumab（耐昔妥珠单抗）与标准一线化疗联合治疗晚期非鳞状NSCLC患者。

联合化疗与单克隆抗体（耐昔妥珠单抗）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

a.SQUIRE ( NCT00981058 ) [3]试验将 1,093 名晚期鳞状 NSCLC 患者随机分配接受顺铂和吉西他滨的一线化疗或添加Necitumumab的相同方案（每个周期的第 1 天和第 8 天 800 mg）。[2]

b.INSPIRE (NCT00982111) [4]试验将633名晚期非鳞状非小细胞肺癌患者随机分配接受顺铂和培美曲塞的一线化疗或顺铂和培美曲塞联合Necitumumab（耐昔妥珠单抗）（每个周期的第 1 天和第 8 天 800 mg）的一线化疗。[1]

基于SQUIRE ( NCT00981058 )和INSPIRE (NCT00982111)这两项试验研究结果，不推荐Necitumumab（耐昔妥珠单抗）与标准一线化疗联合治疗晚期非鳞状NSCLC患者。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（耐昔妥珠单抗）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

a.SQUIRE ( NCT00981058 ) [3]试验：

1.添加Necitumumab也延长了 PFS（无进展生存期）（5.7 个月对 5.5 个月）；但两组的总体反应率相似（31% 对 28%）。

2.添加Necitumumab后中位 OS（总生存期）延长（11.5 个月对 9.9 个月；P = .01）。

b.INSPIRE (NCT00982111) [4]试验：

1.含Necitumumab组患者的 OS（总生存期）为 11.3 个月（95% CI，9.5-13.4），而单独化疗组患者的 OS 为 11.5 个月（95% CI，10.1-13.1）；P = .96。同样，在客观反应或 PFS方面，两组之间没有差异。

联合化疗与单克隆抗体（耐昔妥珠单抗）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

1.两项 III 期试验评估了在晚期非鳞状细胞和鳞状细胞 NSCLC 患者的一线治疗中，将第二代重组人免疫球蛋白 G1 EGFR 抗体Necitumumab（耐昔妥珠单抗）添加到铂类双药化疗中。 [1,2]

a.SQUIRE ( NCT00981058 ) [3]试验将 1,093 名晚期鳞状 NSCLC 患者随机分配接受顺铂和吉西他滨的一线化疗或添加Necitumumab的相同方案（每个周期的第 1 天和第 8 天 800 mg）。[2]

1）添加Necitumumab后中位 OS 延长（11.5 个月对 9.9 个月；P = .01）。

2）添加Necitumumab也延长了 PFS（5.7 个月对 5.5 个月）；但两组的总体反应率相似（31% 对 28%）。

3）含Necitumumab组的 3 级和 4 级不良事件较高（72% 对 62%）。

4）Necitumumab 具有较高的毒性和相对适度的益处。

b.INSPIRE (NCT00982111) [4]试验将633名晚期非鳞状非小细胞肺癌患者随机分配接受顺铂和培美曲塞的一线化疗或顺铂和培美曲塞联合Necitumumab（耐昔妥珠单抗）（每个周期的第 1 天和第 8 天 800 mg）的一线化疗。[1]

1）该研究表明，在晚期非鳞状 NSCLC 的标准一线化疗中添加Necitumumab没有益处。

2）含Necitumumab组患者的 OS 为 11.3 个月（95% CI，9.5-13.4），而单独化疗组患者的 OS 为 11.5 个月（95% CI，10.1-13.1）；P = .96。同样，在客观反应或 PFS方面，两组之间没有差异。

3）含Necitumumab组患者的严重不良事件和 3 级和 4 级不良事件发生率（包括血栓栓塞事件）较高；治疗相关死亡的发生率也较高（5% 对 3%）。