5种新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗方案汇总

5种新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗方案汇总

一、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（阿法替尼）。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（阿法替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

在一项开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 3[NCT00949650]）[1]中，对345名II-Ib/IV期非小细胞肺癌亚裔（72%）和白人（26%）患者进行了筛查，并确认了EGFR突变（即外显子19缺失、L858R或其他[345名患者中有38名患者存在其他不太常见的突变]，340名患者至少接受了一剂研究药物，每天口服40毫克阿法替尼（一种不可逆的EGFR/人表皮受体TKI），或最多六个周期的顺铂和培美曲塞用于一线治疗。[2]

在另一项开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 6[NCT01121393]）[4]中，364名患有IIIB/IV期非小细胞肺癌且证实存在EGFR突变（即外显子19缺失、L858R或其他）的东亚患者被随机分配（以2:1的比例）每天服用40毫克阿法替尼或吉西他滨和顺铂，最多六个周期用于一线治疗。[5]

与化疗（顺铂和培美曲塞或吉西他滨和顺铂）相比，一线阿法替尼在携带EGFR del19突变的NSCLC患者中具有显著的生存优势，但在EGFR L858R突变的患者或EGFR突变阳性的总体患者群体中没有。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（阿法替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

在开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 3[NCT00949650]）[1]中：

1.在这项研究中，阿法替尼组的PFS明显长于顺铂加培美曲塞组，阿法替尼组的PFS（无进展生存期）中位数为11.1个月，化疗组为6.9个月。

在一项开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 6[NCT01121393]）[4]中：

1.与吉西他滨和顺铂组，相比，阿法替尼组的中位PFS（（无进展生存期））显著延长。

2.中位随访时间为33个月，阿法替尼组患者的中位OS（5年总生存期）为23.1个月，化疗组患者的中位OS（5年总生存期）为23.5个月。

3.与化疗相比，一线阿法替尼在携带EGFR del19突变的NSCLC患者中具有显著的生存优势，但在EGFR L858R突变的患者或EGFR突变阳性的总体患者群体中没有。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（阿法替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

1.在一项开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 3[NCT00949650]）[1]中，对345名II-Ib/IV期非小细胞肺癌亚裔（72%）和白人（26%）患者进行了筛查，并确认了EGFR突变（即外显子19缺失、L858R或其他[345名患者中有38名患者存在其他不太常见的突变]，340名患者至少接受了一剂研究药物，每天口服40毫克阿法替尼（一种不可逆的EGFR/人表皮受体TKI），或最多六个周期的顺铂和培美曲塞用于一线治疗。[2]

a.主要终点是PFS。在这项研究中，阿法替尼组的PFS明显长于顺铂加培美曲塞组，阿法替尼组的PFS中位数为11.1个月，化疗组为6.9个月（HR，0.58；95%可信区间，0.43–0.78；P=0.001）。[2][证据级别：1IDIII]

b.OS评估是次要终点，并单独报告。[3]与PFS分析类似，OS根据EGFR突变类型和种族来源进行分层。

1)中位随访时间为41个月，双臂患者的中位OS为28.2个月（HR为0.88；95%可信区间为0.66–1.17；P=0.39）。

2)在携带常见EGFR突变（即外显子19缺失和L858R）的患者中，治疗组之间的存活率没有显著差异（HR，0.78；95%可信区间，0.58–1.06；P=0.11）。然而预先指定的亚组分析显示，与化疗相比，在携带EGFR del19突变的肿瘤患者中，阿法替尼具有生存优势（中位OS，33.3个月vs.21.1个月；HR，0.54；95%CI，0.36–0.79；P=0.0015），但在携带L858R的肿瘤患者中，治疗组之间没有显著差异突变（中位OS为27.6个月vs.40.3个月；HR为1.30；95%CI为0.80–2.11；P=0.29）。

3)与化疗相比，一线阿法替尼在携带EGFR del19突变的NSCLC患者中具有显著的生存优势，但在EGFR L858R突变的患者或EGFR突变阳性的总体患者群体中没有。[3][证据级别：1iiA]

2.在一项开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 6[NCT01121393]）[4]中，364名患有IIIB/IV期非小细胞肺癌且证实存在EGFR突变（即外显子19缺失、L858R或其他）的东亚患者被随机分配（以2:1的比例）每天服用40毫克阿法替尼或吉西他滨和顺铂，最多六个周期用于一线治疗。[5]

a.主要终点是PFS。与吉西他滨和顺铂组（5.6个月，[范围，5.1-6.7个月]；HR，0.28；95%可信区间，0.20-0.39；P<0.0001）相比，阿法替尼组的中位PFS显著延长（11.0个月；95%可信区间，9.7-13.7）。[5][证据级别：1IDIII]

b.OS评估是预先指定的次要终点，并单独报告。[4]与PFS分析类似，OS根据EGFR突变类型和种族来源进行分层。

1)中位随访时间为33个月，阿法替尼组患者的中位OS为23.1个月，化疗组患者的中位OS为23.5个月（HR为0.93；95%可信区间为0.72–1.22；P=0.61）。

2)在携带常见EGFR突变（即外显子19缺失和L858R）的患者中，治疗组之间的存活率没有显著差异（HR，0.83；95%可信区间，0.62–1.09；P=0.18）。然而，预先指定的亚组分析显示，与化疗相比，在患有EGFR del19突变的肿瘤的患者中，阿法替尼具有生存优势（中位OS为31.4个月vs.18.4个月；HR为0.64；95%可信区间为0.44–0.94；P=0.023），但在携带L858R突变的肿瘤患者中，治疗组与对照组之间没有显著差异（中位OS为19.6个月vs.24.3个月；HR为1.22；95%CI为0.81–1.83；P=0.34）。

3)与化疗相比，一线阿法替尼在携带EGFR del19突变的NSCLC患者中具有显著的生存优势，但在EGFR L858R突变的患者或EGFR突变阳性的总体患者群体中没有。[4][证据级别：1iiA]

二、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：ALK抑制剂（Alectinib、艾乐替尼）。

ALK抑制剂（Alectinib、艾乐替尼、阿来替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

a.在一项开放标签、随机、III期研究（ALEX试验[NCT02075840]）[1]中，303名既往未经治疗的晚期ALK重排NSCLC患者接受阿来替尼（艾乐替尼）（600毫克，每天两次）或克唑替尼（250毫克，每天两次）。[2]

b.第二项开放标签、随机、III期试验（J-ALEX）招募了207名ALK抑制剂——未接受化疗或之前接受过一种化疗方案的ALK阳性NSCLC患者。患者按1:1的比例随机分配接受阿来替尼（300毫克，每日两次，这是日本批准的剂量，低于其他地方批准的600毫克，每日两次）和克唑替尼（250毫克，每日两次）。[3]

对于既往未经治疗的晚期ALK重排NSCLC患者，艾乐替尼（阿来替尼）组的 PFS（无进展生存期）率显著高于克唑替尼组。

ALK抑制剂（Alectinib、艾乐替尼、阿来替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

a.在一项开放标签、随机、III期研究（ALEX试验[NCT02075840]）[1]试验：

1.艾乐替尼组的 PFS（无进展生存期）率显著高于克唑替尼组。

2.艾乐替尼 (12%) 的 CNS 进展事件发生率低于克唑替尼 (45%) 。

b.开放标签、随机、III期试验（J-ALEX）试验：

1.在第二次主要中期分析的数据截止时，独立数据监测委员会确定达到主要终点。艾乐替尼尚未达到中位 PFS（无进展生存期），但克唑替尼在 10.2 个月时达到了中位 PFS（无进展生存期）。

ALK抑制剂（Alectinib、艾乐替尼、阿来替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

a.在一项开放标签、随机、III期研究（ALEX试验[NCT02075840]）[1]中，303名既往未经治疗的晚期ALK重排NSCLC患者接受阿来替尼（艾乐替尼）（600毫克，每天两次）或克唑替尼（250毫克，每天两次）。[2]主要终点是研究者评估的PFS。

1.艾乐替尼组的 PFS 率显著高于克唑替尼组；艾乐替尼组的 12 个月无事件生存率为 68.4%（95% CI，61.0%–75.9%），而克唑替尼组为 48.7%（95% CI，40.4%–56.9%）（HR，0.47 ；95% CI，0.34–0.65；P < .001)。艾乐替尼未达到中位 PFS。独立审查委员会评估的 PFS 的结果是一致的。[2][证据级别：1iiDiii ]

2.艾乐替尼 (12%) 的 CNS 进展事件发生率低于克唑替尼 (45%) (HR, 0.16; 95% CI, 0.10–0.28; P <.001)。

3.两组的缓解率相似，艾乐替尼组为 82.9%，而克唑替尼组为 75.5%（P = .09）。

4.艾乐替尼（41%）的 3 至 5 级不良事件发生率低于克唑替尼（50%）。

b.第二项开放标签、随机、III期试验（J-ALEX）招募了207名ALK抑制剂——未接受化疗或之前接受过一种化疗方案的ALK阳性NSCLC患者。患者按1:1的比例随机分配接受阿来替尼（300毫克，每日两次，这是日本批准的剂量，低于其他地方批准的600毫克，每日两次）和克唑替尼（250毫克，每日两次）。[3]主要终点是由独立审查委员会评估的PFS。

1.在第二次主要中期分析的数据截止时，独立数据监测委员会确定达到主要终点（HR，0.34；99.7% CI，0.17-0.71；P <.0001）并建议立即发布数据。艾乐替尼尚未达到中位 PFS，但克唑替尼在 10.2 个月时达到了中位 PFS。

2.与克唑替尼（52% 的发生率）相比，艾乐替尼（26% 的发生率）发生 3 级或 4 级不良事件的频率较低。

三、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：ALK抑制剂（Alectinib、艾乐替尼）。

ALK抑制剂（劳拉替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

III 期CROWN试验 (NCT03052608)[1] 纳入了既往未接受过针对转移性疾病的全身治疗的晚期ALK重排 NSCLC 患者。该试验随机分配 296 名患者接受劳拉替尼（每天 100 毫克）或克唑替尼（每天两次，每次 250 毫克）。

III 期CROWN试验 (NCT03052608)[1]中，与克唑替尼相比，艾乐替尼和劳拉替尼在先前未经治疗的ALK易位 NSCLC 患者中均显示出更高的疗效。

ALK抑制剂（劳拉替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

III 期CROWN试验 (NCT03052608)[1]试验：

1.在 12 个月时无进展存活（PFS）的患者百分比，劳拉替尼组 78%和 克唑替尼组39%。

2.在可测量脑转移的患者中，接受劳拉替尼治疗的患者有 82% 发生颅内反应，接受克唑替尼治疗的患者有 23% 发生颅内反应。

ALK抑制剂（劳拉替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

III 期CROWN试验 (NCT03052608)[1] 纳入了既往未接受过针对转移性疾病的全身治疗的晚期ALK重排 NSCLC 患者。该试验随机分配 296 名患者接受劳拉替尼（每天 100 毫克）或克唑替尼（每天两次，每次 250 毫克）。主要终点是由盲法独立中央审查确定的 PFS。[2][证据级别：1iiDiii ]

1.在大约 75% 的预期疾病进展或死亡事件发生后，进行了计划中的中期分析。劳拉替尼组和克唑替尼组 12 个月时无进展存活（PFS）的患者百分比分别为 78%（95% CI，70%–84%）和 39%（95% CI，30%–48%）。劳拉替尼未达到中位PFS。接受劳拉替尼治疗的患者和接受克唑替尼治疗的患者分别有 76% 和 58% 出现客观反应。

2.在可测量脑转移的患者中，接受劳拉替尼治疗的患者有 82% 发生颅内反应，接受克唑替尼治疗的患者有 23% 发生颅内反应。接受劳拉替尼治疗的患者中有 71% 有完全的颅内反应。

3.与克唑替尼相比，劳拉替尼与更多的 3 至 4 级不良事件相关（72% 对 56%），最常见的是血脂水平改变。接受劳拉替尼的患者中有 7% 的患者停止治疗，接受克唑替尼的患者中有9%的患者停止治疗。

四、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：ALK抑制剂（克唑替尼）。

ALK抑制剂（克唑替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

在一项开放标签、随机、III 期研究中，343 名ALK易位的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者接受了 250 mg 克唑替尼，每天两次口服或培美曲塞与顺铂或卡铂联合治疗长达六个周期。[1]在疾病进展时，化疗组的患者被允许换用克唑替尼；化疗组 60% 的患者随后接受了克唑替尼。该研究并证明克唑替尼在延长 PFS 方面优于化疗。

ALK抑制剂（克唑替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

在一项开放标签、随机、III 期试验：

1.克唑替尼在延长PFS（无进展生存期）方面优于化疗（中位数，10.9 个月 vs. 7.0 个月；HR，0.454；95% CI，0.346–0.596；P < .0001）。

ALK抑制剂（克唑替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

在一项开放标签、随机、III 期研究中，343 名ALK易位的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者接受了 250 mg 克唑替尼，每天两次口服或培美曲塞与顺铂或卡铂联合治疗长达六个周期。[1]在疾病进展时，化疗组的患者被允许换用克唑替尼；化疗组 60% 的患者随后接受了克唑替尼。本研究的主要终点是PFS。

总结：该研究达到了主要终点，并证明克唑替尼在延长 PFS 方面优于化疗（中位数，10.9 个月 vs. 7.0 个月；HR，0.454；95% CI，0.346–0.596；P < .0001）。[2][水平证据：1iiDiii ]

五、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

权威美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：ALK抑制剂（塞瑞替尼）。

ALK抑制剂（塞瑞替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

在一项开放标签、随机、III 期研究中，376 名 IIIB/IV 期ALK重排非鳞状NSCLC患者，每3周接受 750 mg 口服色瑞替尼（塞瑞替尼）或铂类化疗（顺铂或卡铂和培美曲塞），共 4 个周期，其次是维持培美曲塞。[1]

色瑞替尼（塞瑞替尼）组的中位 PFS（无进展生存期）疗效优于化疗组（顺铂或卡铂和培美曲塞）。

ALK抑制剂（塞瑞替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

在一项开放标签、随机、III 期试验：

1.IIIB/IV 期ALK重排非鳞状NSCLC患者，色瑞替尼（塞瑞替尼）组的中位 PFS（无进展生存期）为16.6 个月，化疗组为 8.1 个月。

ALK抑制剂（塞瑞替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

在一项开放标签、随机、III 期研究中，376 名 IIIB/IV 期ALK重排非鳞状NSCLC患者，每3周接受 750 mg 口服色瑞替尼（塞瑞替尼）或铂类化疗（顺铂或卡铂和培美曲塞），共 4 个周期，其次是维持培美曲塞。[1]主要终点是PFS，并且在有记录的进展后允许从化疗到色瑞替尼的交叉。

1.通过盲法独立审查评估，色瑞替尼（塞瑞替尼）组的中位 PFS 为16.6 个月，化疗组为 8.1 个月（HR，0.55；95% CI，0.42-0.73；P < .00001）。

2.色瑞替尼（塞瑞替尼）未达到中位OS，化疗为 26.2 个月（HR，0.73；95% CI，0.50–1.08；P = .056）。[1][证据级别：1iiDiii ]

总结：在一项开放标签、随机、III 期试验中的IIIB/IV 期ALK重排非鳞状NSCLC患者，色瑞替尼（塞瑞替尼）组的中位 PFS（无进展生存期）疗效优于化疗组（顺铂或卡铂和培美曲塞）。