6种新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗方案

6种新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗方案

一、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

权威美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：ALK抑制剂（布加替尼）。

ALK抑制剂（布加替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

一项 II 期开放标签试验 ( NCT02094573 ) [1]招募了 222名ALK易位的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者在克唑替尼治疗后疾病进展。患者被随机分配到每天接受90毫克（n = 112；109 人接受治疗）或每天 180 毫克，每天 90 毫克（n = 110），为期 7 天。[2]

这些患者在克唑替尼治疗后疾病进展，在接受90 mg剂量和180 mg剂量，在客观缓解率（ORR）上有很大差异，前者为45%，后者为 54%。90 mg 剂量患者的中位 PFS 为 9.2 个月，接受180mg 剂量患者的中位PFS为12.9 个月。所以FDA 批准的布加替尼剂量为每天 90 毫克，持续 7 天；如果耐受，剂量增加到每天 180 毫克。

ALK抑制剂（布加替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

II 期开放标签试验 ( NCT02094573 ) [1]试验：

1.主要终点是客观缓解率（ORR）上，接受90 mg剂量为45%，接受180 mg剂量为 54%。

2.中位 PFS（无进展生存期）上，接受 90 mg 剂量为 9.2 个月，接受180mg 剂量为12.9 个月。

ALK抑制剂（布加替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

一项 II 期开放标签试验 ( NCT02094573 ) [1]招募了 222名ALK易位的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者在克唑替尼治疗后疾病进展。患者被随机分配到每天接受90毫克（n = 112；109 人接受治疗）或每天 180 毫克，每天 90 毫克（n = 110），为期7天。[2]

1.研究人员评估的主要终点是客观缓解率（ORR）。接受90 mg剂量患者的客观缓解率为45%（97.5% CI，34%–56%），接受180 mg剂量患者的客观缓解率为 54%（97.5% CI，43%–65%）。

2.接受 90 mg 剂量患者的中位 PFS 为 9.2 个月（95% CI，7.4–15.6），接受180mg 剂量患者的中位PFS为12.9 个月（95% CI，11.1–未达到）。

3.在数据截止时，接受 90 mg 剂量的患者的中位 DOR 为 13.8 个月（95% CI，5.6-13.8），接受 180 mg 剂量的患者为 11.1 个月（95% CI，9.2-13.8）。[2][证据等级：1iiDiv ]

4.每天接受 90 mg 的患者（n = 26）和每天接受 180 mg 的患者（n = 18）的 CNS 客观缓解率分别为 42% 和 67%。

5.常见的不良事件主要为 1 级或 2 级，在较高剂量下发生在 27% 至 38% 的患者中，包括恶心、腹泻、头痛和咳嗽。219 名接受治疗的患者中有 14 名（所有级别，6%；≥3 级，3%）发生了早期发病的肺部不良事件（中位发病，第 2 天）；升级到 180 毫克后没有发生。这些事件包括呼吸困难、缺氧、咳嗽、肺炎或肺炎。他们通过剂量中断进行管理。14 名患者中有 7 名使用布加替尼成功复治。

二、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

权威美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：BRAF V600E和MEK抑制剂（达拉非尼和曲美替尼）。

BRAF V600E和MEK抑制剂（达拉非尼和曲美替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

在一项II期多中心、非随机、开放标签研究（NCT01336634）[1]中，36名之前未经治疗、BRAF V600E突变检测呈阳性的转移性NSCLC患者，接受了达布拉非尼（一种BRAF抑制剂）150 mg每日两次和曲美替尼（一种MEK抑制剂）2 mg每日治疗。

对之前未经治疗、BRAF V600E突变检测呈阳性的转移性NSCLC患者，疗效总有效率为64%。

BRAF V600E和MEK抑制剂（达拉非尼和曲美替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

II期多中心、非随机、开放标签研究（NCT01336634）[1]试验：

1.总有效率为64%。

2.PFS（无进展生存期）中位数为10.9个月，DOR（缓解持续时间）中位数为10.4个月，中位OS（5年总生存期）为24.6个月。

BRAF V600E和MEK抑制剂（达拉非尼和曲美替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

在一项II期多中心、非随机、开放标签研究（NCT01336634）[1]中，36名之前未经治疗、BRAF V600E突变检测呈阳性的转移性NSCLC患者，接受了达布拉非尼（一种BRAF抑制剂）150 mg每日两次和曲美替尼（一种MEK抑制剂）2 mg每日治疗。[2]BRAF V600E突变通过Oncomine Dx靶点试验（ThermoFisher Scientific）确定。主要终点是研究者评估的总体反应。

1.总有效率为64%（95%CI，46%–79%）。6%的患者完全缓解，58%的患者部分缓解。

2.研究者评估的PFS中位数为10.9个月（95%可信区间，7.0–16.6）。估计的DOR中位数为10.4个月（95%可信区间，8.3-17.9）。在数据截止时，47%的患者死亡，中位OS为24.6个月（95%CI，12.3–不可估计）。

3.69%的患者至少有一次3级或4级不良事件，其中最常见的是发热、丙氨酸转氨酶升高、高血压或呕吐。不良事件导致22%的患者永久停药，75%的患者剂量中断或延迟，39%的患者剂量减少。[2][证据级别：3iiiDiv]

三、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

权威美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：ROS1抑制剂（恩曲替尼）。

ROS1抑制剂（恩曲替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

通过对三项多中心、单臂、开放标签临床试验（ALKA-372-001/EudraCT，2012-000148-88，STARTRK-1[NCT02097810][1]和STARTRK-2[NCT02568267]）[2]的综合分析，确定恩曲替尼治疗ROS1融合阳性转移性非小细胞肺癌的安全性和临床活性。[3]恩特立替尼的口服剂量至少为600毫克，每天一次。

53名疗效可评估患者的客观缓解率为77%，证据级别：3iiiDiv。在疗效可评价的患者中中位DOR为24.6个月，在疗效可评价的患者中中位PFS为19个月。

恩曲替尼已获得FDA批准，用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌患者，无论之前接受过多少次全身治疗。

ROS1抑制剂（恩曲替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

ALKA-372-001/EudraCT，2012-000148-88，STARTRK-1[NCT02097810][1]和STARTRK-2[NCT02568267]）[2]试验：

1.53名疗效可评估患者的客观缓解率（ORR）为77%。

2.在疗效可评价的患者中中位缓解持续时间（DOR）为24.6个月。

3.在疗效可评价的患者中中位无进展生存期（PFS）为19个月。

ROS1抑制剂（恩曲替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

通过对三项多中心、单臂、开放标签临床试验（ALKA-372-001/EudraCT，2012-000148-88，STARTRK-1[NCT02097810][1]和STARTRK-2[NCT02568267]）[2]的综合分析，确定恩曲替尼治疗ROS1融合阳性转移性非小细胞肺癌的安全性和临床活性。[3]恩特立替尼的口服剂量至少为600毫克，每天一次。主要终点是客观缓解率和盲法独立中心评价确定的DOR。值得注意的是，在没有控制臂的情况下，很难解释事件时间终点。使用FISH或下一代测序（NGS）实验室开发的测试，在当地实验室对ROS1基因融合的肿瘤样本进行前瞻性评估。

17名（32%）患者既往未接受过系统治疗，23名（43%）患者既往曾接受过一次治疗，13名（25%）患者曾接受过两种或两种以上的治疗。在基线检查时，23名（43%）患者出现中枢神经系统疾病。31例（59%）患者从不吸烟，52例（98%）患者有腺癌组织学检查。

1.53名疗效可评估患者的客观有效率为77%（95%可信区间，64%）−88%)。6%的患者完全缓解，72%的患者部分缓解。在基线检查时患有中枢神经系统疾病的患者中，客观缓解率为74%（95%可信区间，52%）−90%），所有患者均有部分缓解。在基线检查时无中枢神经系统疾病的患者中，总有效率为80%（95%可信区间，61%）−92%）（10%完全应答，70%部分应答）[3][证据级别：3iiiDiv]

2.在疗效可评价的患者中中位DOR为24.6个月（95%可信区间，11.4%）−34.8）；12.6个月（95%可信区间，6.5−不可估计）和24.6个月（95%CI，11.4−34.8）在基线检查时无中枢神经系统疾病的患者。

3.对安全性可评估人群中的134名患者进行TRAEs评估。79例（59%）患者出现1级或2级TRAEs。46例（34%）患者出现3级或4级TRAEs。15例（11%）患者有严重TRAEs。没有治疗相关死亡。

4.在疗效可评价的患者中中位PFS为19个月（95%可信区间为12.2）−36.6）；13.6个月（95%可信区间，4.5−不可估计）和26.3个月（95%CI，15.7−36.6）无基线CNS疾病的患者。

四、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

权威美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：ROS1抑制剂（克唑替尼）。

ROS1抑制剂（克唑替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

在克唑替尼I期研究的扩展队列中，50名晚期NSCLC患者接受了口服克唑替尼250mg每日两次的治疗，这些患者的ROS1重排检测呈阳性。[1]总有效率为72%，中位PFS（无进展生存期）为19.2个月，估计的DOR（缓解持续时间）为17.6个月。

在一项II期、开放标签、单臂试验中，127名ROS1阳性的东亚非小细胞肺癌患者每天两次服用250毫克的克唑替尼。[2]客观有效率为71.7%，中位PFS（无进展生存期）为15.9个月，DOR（缓解持续时间）为19.7个月。

克里佐替尼被批准用于ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌患者，无论之前接受过多少次全身治疗。

ROS1抑制剂（克唑替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

1.50名晚期NSCLC患者接受了口服克唑替尼：

1）总有效率为72%，中位无进展生存期（PFS）为19.2个月。证据级别：3iiiDiv。

2.II期、开放标签、单臂试验中，127名ROS1阳性的东亚非小细胞肺癌患者，接受了口服克唑替尼治疗：

1）客观有效率为71.7%；中位无进展生存期（PFS）为15.9个月；缓解持续时间（DOR）为19.7个月；5年总生存期（OS）为32.5个月。证据级别：3iiiDiv。

ROS1抑制剂（克唑替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

1.在克唑替尼I期研究的扩展队列中，50名晚期NSCLC患者接受了口服克唑替尼250mg每日两次的治疗，这些患者的ROS1重排检测呈阳性。[1]使用分离FISH或逆转录酶鉴定ROS1重排−聚合酶链反应分析。7名患者（14%）未接受过任何晚期疾病治疗，21名患者（42%）曾接受过一次治疗，22名患者（44%）曾接受过一次以上治疗。主要终点是有效率。

1)总有效率为72%（95%可信区间，58%–84%）。6%的患者有完全缓解，66%的患者有部分缓解，18%的患者病情稳定是他们的最佳缓解。

2)中位PFS为19.2个月（95%可信区间，14.4-未达到）。估计的DOR为17.6个月（95%可信区间，14.5-未达到）。[1][证据级别：3iiiDiv]

2.在一项II期、开放标签、单臂试验中，127名ROS1阳性的东亚非小细胞肺癌患者每天两次服用250毫克的克唑替尼。[2]24名患者（18.9%）未接受过任何晚期疾病治疗，53名患者（41.7%）曾接受过一次治疗，50名患者（39%）曾接受过两次或三次治疗。主要终点是通过独立审查得出的客观缓解率。

1)客观有效率为71.7%（95%可信区间，63.0%–79.3%）。无论之前接受过多少次治疗，应答率都是相似的。13.4%的患者出现完全应答，58.3%的患者出现部分应答，16.5%的患者出现稳定的疾病作为其最佳应答。[2][证据级别：3iiiDiv]

2)中位PFS为15.9个月（95%可信区间，12.9-24）。DOR为19.7个月（95%可信区间，14.1-未达到）。

3)OS为32.5个月（95%可信区间，32.5-未达到）。

五、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

权威美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：NTRK抑制剂（拉罗替尼）。

NTRK抑制剂（拉罗替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

Larotrectinib（拉罗替尼）在三个方案中进行了研究：涉及成人的 I 期研究、涉及儿童的 I/II 期研究和涉及青少年和成人的 II 期研究。[1]

客观缓解率为75%，治疗耐受性良好，93%的不良事件为1至2级。证据级别：3iiiDiv。

FDA 已批准Larotrectinib（拉罗替尼）用于治疗患有局部晚期或转移性肿瘤的患者，这些肿瘤具有NTRK基因融合而没有已知的获得性耐药突变，并且没有令人满意的替代疗法或治疗后癌症已经进展。

NTRK抑制剂（拉罗替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

成人的 I 期研究、涉及儿童的 I/II 期研究和涉及青少年和成人的 II 期研究。[1]：

1.所有患者都患有转移性疾病（82%）或局部晚期不可切除的疾病（18%）。入组患者之前接受过两次全身治疗的中位数。

2.客观缓解率（ORR）为75%，其中73%的缓解持续至少6个月。

3.93%的不良事件为1至2级。

NTRK抑制剂（拉罗替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

Larotrectinib（拉罗替尼）在三个方案中进行了研究：涉及成人的 I 期研究、涉及儿童的 I/II 期研究和涉及青少年和成人的II期研究。[1]使用 FISH 或 NGS 方法在肿瘤中确认融合。综合分析的主要终点是独立审查的客观反应率，并根据监管机构的意见进行，目标是排除反应率低于 30% 的下限。总共有 55 名中位年龄为 45 岁（范围为 4 个月至 76 岁）的患者纳入了 17 种不同的NTRK融合阳性肿瘤类型。所有患者都患有转移性疾病（82%）或局部晚期不可切除的疾病（18%）。入组患者之前接受过两次全身治疗的中位数。

1.客观缓解率为75%（95%可信区间，61%‒75%），其中73%的缓解持续至少6个月。[1][证据级别：3iiiDiv]

2.治疗耐受性良好，93%的不良事件为1至2级；最常见的3至4级不良事件是贫血（11%的患者）、转氨酶（7%）和中性粒细胞减少症（7%）。

六、新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案

权威美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案：NTRK抑制剂（恩曲替尼）。

NTRK抑制剂（恩曲替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果

恩曲替尼在携带NTRK1、NTRK2或NTRK3基因融合 的转移性或局部晚期实体瘤（包括 NSCLC）的 NTRK 抑制剂初治患者中的安全性和临床活性是通过对三个早期、多中心、单臂的综合分析确定的, 开放标签临床试验 (ALKA-372-001/EudraCT, 2012-000148-88, STARTRK-1 [NCT02097810] 和 STARTRK-2 [NCT02568267])。[1]治疗包括口服恩曲替尼，剂量至少为 600 mg，每天一次。主要终点是客观反应率和中位 DOR，由盲法独立中心审查评估。

中位PFS为 11.2 个月，在基线CNS疾病患者中，中位 PFS （无进展生存期）为 7.7 个月，在没有基线 CNS 疾病的患者中为 12 个月。

Entrectinib（恩曲替尼）已获得FDA的加速批准，用于治疗具有NTRK基因融合但无已知获得性耐药突变的实体瘤、转移性实体瘤、治疗后有进展、没有令人满意的替代疗法，或手术切除可能导致严重发病的病例。

NTRK 抑制剂（恩曲替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标

ALKA-372-001/EudraCT, 2012-000148-88, STARTRK-1 [NCT02097810] 和 STARTRK-2 [NCT02568267])[1]试验：

1.54 例患者的客观缓解率（ORR）为 57%。7% 的患者有完全反应，50% 有部分反应。证据级别: 3iiiDiv。

2.可评估疗效患者的中位缓解持续时间（DOR ）为 10.4 个月

3.在 10 例 NSCLC 患者中，缓解率为 70%,缓解持续时间（DOR ）范围为 1.9 个月至 20.1 个月。

4.中位 PFS （无进展生存期）为 11.2 个月。

NTRK抑制剂（恩曲替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据

恩曲替尼在携带NTRK1、NTRK2或NTRK3基因融合 的转移性或局部晚期实体瘤（包括 NSCLC）的 NTRK 抑制剂初治患者中的安全性和临床活性是通过对三个早期、多中心、单臂的综合分析确定的, 开放标签临床试验 (ALKA-372-001/EudraCT, 2012-000148-88, STARTRK-1 [NCT02097810] 和 STARTRK-2 [NCT02568267])。[1]治疗包括口服恩曲替尼，剂量至少为 600 mg，每天一次。主要终点是客观反应率和中位 DOR，由盲法独立中心审查评估。值得注意的是，在没有控制臂的情况下很难解释事件发生时间的终点。在当地实验室或中心实验室使用各种基于核酸的测试前瞻性地鉴定NTRK基因融合状态阳性。在NTRK基因融合阳性疗效可评估人群中的 54 名患者中，20 名（37%）既往未接受过全身治疗，11 名（20%）曾接受过一次全身治疗，23 名（43%）曾接受过两次或以上全身治疗。12 名 (22%) 患者在基线时患有 CNS 疾病。十名（19%）患者患有非小细胞肺癌。52 名 (96%) 患者通过 NGS 检测到NTRK基因融合，2 名 (4%)患者通过其他基于核酸的检测检测到NTRK基因融合。

1.54 例患者的客观缓解率为 57%（95% CI，43.2%-70.8%）。7% 的患者有完全反应，50% 有部分反应。在有基线 CNS 疾病的患者中，50% 达到了反应（所有部分反应），而在没有基线 CNS 疾病的患者中，60% 达到了反应（10% 完全反应；50% 部分反应）。[[1][证据水平: 3iiiDiv ]

2.可评估疗效患者的中位 DOR 为 10.4 个月（95% CI，7.1-不可估计）。在有基线 CNS 疾病的患者中，DOR不可估计，在没有基线CNS疾病的患者中，DOR为12.9个月（95% CI，7.1-不可估计）。

3.在 10 例 NSCLC 患者中，缓解率为 70%（95% CI，35%−93%），DOR 范围为 1.9 个月至 20.1 个月。（有关更多信息，请参阅处方信息。）

4.安全性可评估人群包括68名NTRK融合阳性肿瘤患者。大多数 TRAE 为 1 级或 2 级并且是可逆的。最常见的 3 级或 4 级 TRAE 是体重增加（10%）和贫血（12%）。7 名（10%）患者报告了严重的 TRAE。3 名 (4%) 患者出现剂量中断，27 名 (40%) 患者因 TRAE 而剂量减少。没有与治疗相关的死亡。

5.中位 PFS 为 11.2 个月（95% CI，8.0-14.9）。在基线 CNS 疾病患者中，中位 PFS 为 7.7 个月（95% CI，4.7-不可估计），在没有基线 CNS 疾病的患者中为 12 个月（95% CI，8.7-15.7）。