转移性膀胱尿路上皮癌二线治疗方案-替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗
2022年4月3日，根据国家卫健委发布《膀胱癌诊疗指南》，有关转移性膀胱尿路上皮癌二线治疗方案内容如下：
与传统的化疗方案相比，目前研究显示以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1 单抗）为主的免疫治疗能显著提高晚期尿路上皮癌患者的二线治疗的有效率。推荐所有转移性膀胱尿路上皮癌患者积极参加新药的临床试验研究，免疫检查点抑制剂是患者优先考虑的二线治疗方案（表 13、表 14）。
1.免疫治疗药物
（1）替雷利珠单抗
替雷利珠单抗用于晚期尿路上皮癌治疗失败后的二线治疗，Ⅱ期研究结果显示：客观缓解率为23.1%，中位无进展生存时间为 2.1 个月，中位总生存时间为9.8 个月。我国已批准用于既往铂类化疗失败的局部晚期或转移性 PD-L1 高表达的尿路上皮癌患者。
用法：替雷利珠单抗每次 200mg，每 3 周给药 1 次。
（2）特瑞普利单抗
一项特瑞普利单抗治疗既往治疗失败的晚期尿路上皮癌的Ⅱ期研究。其客观有效率为 25.2%，其中，PD-L1 阳性患者的客观缓解率为 39.6%，中位无进展生存时间为 2.3 个月。
用法：特瑞普利单抗每次 3mg/kg，每 2 周给药 1 次。
（3）帕博利珠单抗
一项Ⅲ期随机研究（KEYNOTE- 045），比较帕博利珠单抗与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春氟宁）疗效，共入组 542 例既往接受过铂类化疗后出现复发或进展的晚期膀胱尿路上皮癌患者。结果显示：帕博利珠单抗比对照组显著改善患者生存时间，总生存时间分别为 10.3 个月和7.4 个月（P=0.002），客观缓解率分别为 21.1%和 11.4%。帕博利珠单抗组的不良反应发生率为 15.0%，显著优于化疗组（49.4%）。分析随访 2 年的研究结果，显示，帕博利珠单抗组的中位持续缓解时间未到，而化疗组为 4.4 个月，且不良反应发生率更低（62% 和 90.6%），可用于此类患者的二线治疗。
用法：帕博利珠单抗每次 200mg，每 3 周给药 1 次。
（4）阿替利珠单抗
阿替利珠单抗是 FDA 批准的第一个PD-L1 抑制剂： Ⅱ期研究（IMvigor 210）共 310 例既往接受过铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组总反应率为 15%，显著高于对照组 10%（P=0.0058），中位随访 11.7 个月，84%（38/45）的患者仍有效果。对治疗进展后结果分析显示：与接受其他药物治疗（6.8 个月）和未接受进一步治疗（1.2 个月）患者相比，继续服用阿替利珠单抗的患者进展后总生存时间更长（8.6 个月）。一项多中心Ⅲ期随机对照研究（IMvigor211），比较阿替利珠单抗与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春氟宁）疗效。共 931例既往接受过铂类药物化疗后出现复发或进展的晚膀胱尿路上皮癌患者。中位随访 17.3 个月，阿替利珠单抗治疗组中位总生存时间为 11.1 个月，与化疗组（10.6 个月）没有显著区别（P=0.41）。客观缓解率分别为 23%及 22%，没有显著差别。虽然两组间总生存时间无显著区别，但阿替利珠单抗治疗组 3 级及以上的不良反应发生率为 20%，明显低于化疗组（43%）。
（5）阿维鲁单抗（avelumab）
Ⅱ期研究：共 249 例既往以铂类药物化疗无效或不适合铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，阿维鲁单抗治疗的客观缓解率为17%，其中 6%为完全缓解，11%为部分缓解。PD-L1 表达阳性（≥5%）客观缓解率（24%）显著优于 PD-L1 表达阴性患者（13%）。中位总生存时间为 6.5 个月，PD-L1 表达阳性者为 8.2 个月，阴性者为6.2 个月。PD-L1 表达阳性者无进展生存时间优于阴性者（11.9个月和 6.4 个月）。3 级不良反应 8%。
（ 6 ） 纳武利尤单抗
纳武利尤单抗的Ⅱ期研究（Checkmate 275）：265 例既往接受过铂类药物治疗出现进展的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组客观缓解率为 19.6%，中位总生存时间 8.74 个月，3 级及以上的不良反应发生率为18%。PD-L1 表达率≥1%患者中位总生存时间为 11.3 个月，明显优于 PD-L1 表达率＜1%患者（5.95 个月）。分析最新数据，最短随访时间 37.7 个月，纳武利尤单抗单药治疗的客观缓解率为 25.6%（95% CI 16.4%～36.8%），持续缓解时间中位数为
30.5 个月。
（7）度伐利尤单抗
Ⅱ期研究分析 191 例 PD-L1 阳性不适合手术或转移性膀胱尿路上皮癌化疗后进展的患者。接受度伐利尤单抗治疗患者客观缓解率为 17.8%，PD-L1 高表达者为27.6%；低表达或不表达者为 5.1%。所有患者的中位总生存时间为 18.2 个月，PD-L1 高表达者为 20 个月。55%患者随访 1 年时存活。最新Ⅲ期临床研究（DANUBE）结果，比较度伐利尤单抗和化疗用于晚期尿路上皮癌的一线治疗的疗效。结果显示：该研究未达到主要终点，与化疗相比，单独使用度伐利尤单抗或联合使用Tremelimumab均未能提高总生存率，结果为阴性。免 疫 治 疗 可 诱 发 免 疫 相 关 不 良 事 件 （ immune-relatedadverse events，irAE），常见的不良反应包括瘙痒、乏力、恶心、腹泻、无食欲、皮疹、发热等，耐受性良好，致死性 irAE发生率为 0.64%，需要引起重视。
参考资料：http://www.nhc.gov.cn/wjw/index.shtml
