肾细胞癌靶向药物8大常见不良反应如何处理？
根据2022年4月3日国家卫健委最新发布的《肾细胞癌诊疗指南》，有关肾细胞癌靶向药物8大常见不良反应如何处理内容如下：
1.高血压
高血压是靶向药物治疗最常见的毒性反应之一，为 VEGR/VEGFR抑制剂类药物共同的不良反应（表 9）。文献报道 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂类药物治疗相关高血压的发生率为 24%～40%，其中 8%～16%的患者为Ⅲ级以上高血压。国内报道的发生率与国外类似，所有级别高血压的发生率为 15%～37%。开始靶向治疗前应评估基线血压，对于原有高血压的患治疗期间目标血压应控制在 140／90mmHg 以下。当高血压达到Ⅱ级以上或 I 级伴有症状时，必须用药物控制。降压药物最好选择血管紧张素转换酶抑制剂。避免应用抑制 CYP3A4 的钙离子拮抗剂，以免产生药物间相互作用，如果需要与影响 CYP3A4的药物同时给药，则应考虑调整药物剂量。在治疗间隔期，要暂停或降低降压药剂量并严密监测血压。
2.血液学毒性
晚期肾细胞癌靶向治疗常见的血液学毒性为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血（表 10）。舒尼替尼引起的血液学毒性的发生率较高，也是导致中国患者减量或停药的主要原因。治疗前和治疗期间需定期监测血常规，注意感染症状。若中性粒细胞减少≥Ⅰ级，应给予升白细胞药物直至升至正常水平为止。对于血小板减少，可采取常规升血小板治疗。患者出现头晕、视物模糊、气促或其他贫血症状时应予以重视，必要时给予维生素 B12 和铁剂。出现Ⅰ级以上血液学毒性时需减少靶向药物剂量。Ⅲ/Ⅳ级血液学毒性应停药，直至血液学毒性降低至基线水平后再重新开始治疗。若患者在常规治疗期间Ⅲ／Ⅳ级血液学毒性迅速恢复，则无需调整剂量，但需密切监测，同时可考虑调整给药方案。
3.手足综合征与皮肤毒性
手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）通常表现为双侧掌跖皮疹，伴疼痛和感觉迟钝，受机械牵拉的部位易出现过度角化、红斑和脱屑（表 11）。文献报道索拉非尼引起的 HFS 发生率较高，所有分级 HFS 的发生率为 51.0%，≥Ⅲ级的 HFS 发生率为 16.1%。中国患者的手足皮肤反应更为常见，文献报道所有级别 HFS 发生率为 55%～68%。皮肤毒性的临床表现为干皮、皮疹、瘙痒、水疱、蜕皮、皮肤角质局部增厚，或脂溢性皮炎伴皮肤松垂。通常出现于治疗开始后 3～8 周。在靶向治疗中，所有分级皮疹的发生率为 13%～37%，Ⅲ级以上症状为 0.1%～4.0%治疗前检查手掌和足底，排除原有的皮肤角化区域。症状出现时应立即干预，可采用含有 10%尿素组分的油膏或乳液；如果出现过度角化，则使用含有35%～40%尿素的油膏进行去角质治疗。出现Ⅱ级以上的症状可使用含 0.05%氯倍他索软膏；若伴有疼痛，可使用局部镇痛药如 2%利多卡因。若出现严重症状，建议请皮肤科会诊。当发生Ⅱ级以上的 HFS 时，可以考虑中断给药，直至症状严重程度缓解至低于Ⅰ级，减量或以相同的剂量重新开始治疗。
4.胃肠道不良反应
常见腹泻、恶心和呕吐（表 12），轻度腹泻可以补充电解质，发生重度腹泻应静脉输液和补充电解质，同时可用洛哌丁胺、地芬诺酯等药物。服用质子泵抑制剂或 H2 受体拮抗剂可能有利于预防和恶心症状相似的消化不良，但患者在使用阿昔替尼时应避免服用。止吐治疗建议使用多巴胺拮抗剂，如甲氧氯普胺或阿立必利。胃肠道不良反应与饮食习惯有关，建议患者少量多餐，保证足够量的液体摄入，清淡饮食，忌辛辣，避免使用泻药，避免使用高渗食物添加剂。对于Ⅰ级和Ⅱ级胃肠道不良反应通常无需调整靶向药物剂量；在出现Ⅲ级和Ⅳ级不良反应时，应减量或停药。
5.甲状腺功能减退
使用 VEGFR 抑制剂治疗的晚期肾细胞癌患者中有 12%～19%出现不同程度的甲状腺功能减退（表 13），且发生率随治疗时间的延长而逐渐增加。国内研究结果显示甲状腺功能减退的发生率略高于西方人群，为 14.0%～24.9%。部分患者可能发生暂时性的甲状腺功能亢进，一般无需干预，在随后的治疗中大部分会发展为甲状腺功能减退。肾细胞癌靶向治疗的甲状腺功能减退分级见表 5。在治疗初始时对患者进行甲状腺功能检查，并且在靶向治疗期间密切监测甲状腺素及促甲状腺激素（thyroid stimudating hormone，TSH）。不伴症状的 TSH 轻度升高，只需继续监测即可。TSH>10 mU／L 或者出现甲状腺功能减退临床症状的患者，需用甲状腺激素替代治疗。大多数情况下，甲状腺激素替代治疗可有效控制症状，不需要暂停靶向药物治疗或调整剂量。
6.肝脏毒性
在使用培唑帕尼治疗时，应密切监测肝功能。对于肝功能损害患者，建议应用保肝药物，对于有可能出现肝脏损害的患者，在开始靶向治疗前要针对原发肝脏疾病积极治疗（例如乙型肝炎、肝硬化等）。在治疗期间，若发生谷丙转氨酶上升至 8 倍正常值上限以上时，应及时停药，待恢复至基线水平再恢复治疗；恢复治疗后若再次发生谷丙转氨酶上升至 3 倍正常值上限以上的情况，应永久停药；若并发谷丙转氨酶上升至 3 倍正常值上限以上和胆红素上升至 2 倍正常值上限以上时，应永久停药。
7.间质性肺病
间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡或细支气管的肺部弥漫性疾病，在二线药物 mTOR 抑制剂治疗中发生率较高，为 19.8%。使用mTOR 抑制剂治疗期间尤其要注意合并 ILD 和感染的情况，应慎用于双肺多发性转移、肺功能较差、阻塞性肺炎或其他活动性感染患者。开始治疗前，在有呼吸道症状的晚期肾细胞癌患者中应进行评估，并定期监测肺部影像检查及肺功能。较轻的 ILD 无需采取措施，密切监测即可。严重 ILD，应停止靶向药物治疗，并用激素（如甲泼尼龙）冲击治疗。
8.心脏毒性
VEGFR 抑制剂引起的心脏不良事件发生率为 2%～10%，表 现 为 左 心 室 射 血 分 数 （ 1eft ventricular ejection fraction，LVEF）下降、心肌缺血等。对于无心脏危险因素的患者，应考虑进行基线 LVEF 检测。有心脏危险因素或近期发生过心血管不良事件的患者，应密切监测生命体征和LVEF。若发生充血性心力衰竭，应暂停靶向治疗；若未发生症状明显的充血性心力衰竭，但 LVEF<50%，或较基线 LVEF值下降 20%，应减少靶向药物剂量或暂停治疗。既往有长 Q-T间期病史、服用抗心律失常药物、心动过缓、电解质异常等患者，应定期进行心电图检查和血钾、血镁检测。
参考资料：http://www.nhc.gov.cn/wjw/index.shtml
