5种转移性前列腺癌二线治疗方案
根据2022年4月3日国家卫健委最新发布的《前列腺癌诊疗指南》，有关转移性前列腺癌的治疗内容如下：
2021年 2 月 WHO 国际癌症研究机构发表的全球癌症统计报告 2020年版显示，2020 年全球新发前列腺癌1414259例，占全身恶性肿瘤的 7.3%，发病率仅次于乳腺癌和肺癌，位于第 3 位；前列腺癌死亡病例 375 304 例，占全身恶性肿瘤的 3.8%，死亡率位居第8位。
一、转移性前列腺癌的治疗
转移性前列腺癌是严重影响患者预后的重要疾病阶段。在欧美人群中，转移性前列腺癌仅占新发前列腺癌的 5%~6%，而在我国，这一比例则高达 54%。
1、无症状非转移性去势抵抗性前列腺癌
满足以下条件即可被诊断为非转移性去势抵抗性前列腺癌 （ non-metastatic castration-resistant prostate cancer ，nmCRPC）：①血清睾酮维持在去势水平以下：即血清睾酮水平＜50ng/dl 或 1.7nmol/L；②PSA 进展：PSA 值＞2ng/ml，间隔 1 周，连续 3 次较基础升高＞50%；③传统影像学检查包括CT、MRI 及骨扫描未发现远处转移。nmCRPC患者，尤其是PSA 倍增时间在 10 个月之内，在疾病发展过程中很容易出现转移并最终导致患者死亡。因此在nmCRPC阶段，如果能够推迟进入转移性去势抵抗性前列腺癌 （ metastatic castration- resistant prostate cancer，mCRPC）的时间，那么最终会延长患者的总生存时间。
2、mCRPC的治疗
1）mCRPC的二线治疗
（1）恩扎卢胺
2012年8月，FDA 批准恩扎卢胺用于治疗多西他赛治疗失败的mCRPC患者，基于一项Ⅲ期随机安慰剂对照试验（AFFIRM）的结果。恩扎卢胺组和安慰剂组中位生存时间分别为18.4个月和 13.6 个月。在不同的亚组中，包括内脏转移的患者，生存时间都有获益。
（2）镭-223
镭-223属于α粒子靶向治疗药物，是目前唯一可以改善伴骨转移的CRPC患者生存的核素治疗药物。
镭-223Ⅲ期临床研究（ALSYMPCA）结果提示：治疗组相较于安慰剂组可显著改善化疗失败或者无法耐受化疗的mCRPC 骨转移患者的总生存时间（14.9 比 11.3 个月），并能显著推迟症状性骨骼事件（SSE）的发生时间（15.6 比 9.8 个月）。镭-223 的耐受性良好，与安慰剂组相比镭-223 组中发生与治疗相关的所有等级的不良事件的患者比例更低。一项随访时间长达 3 年的安全性研究结果证实镭-223 的长期安全性良好，随访患者骨髓抑制的发生率（所有级别）≤3%。与安慰剂相比镭-223 可改善患者的生活质量（QoL），接受镭-223治疗的患者 EQ-5D 效用评分改善和 FACT-P 总分明显改善的百分比更高。大量真实世界数据（PARABO、ROTOR、iEAP、FLATIRON、REASSURE 等研究）验证了镭-223 治疗 mCRPC骨转移患者的总生存获益以及对患者生活质量的改善。
（3）多腺苷二磷酸核糖聚合酶 [poly (adenosine diphosphate ribose) polymerase，PARP]抑制剂
PARP是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的感受器。它还能对许多核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基化。受它修饰的蛋白质有组蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等，并通过组蛋白的腺苷二磷酸核糖基化使组蛋白脱离下来，有助于修复蛋白的结合而进行 DNA 的损伤修复。同时，PARP又是细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶的切割底物。因此，它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，达到治疗肿瘤的目的。PROfound 是一项前瞻性、多中心、随机、Ⅲ期临床试验，旨在评估PARP抑制剂奥拉帕利治疗mCRPC患者的效果，这些患者之前接受过恩扎卢胺或阿比特龙治疗，并出现疾病进展，而且他们携带有 BRCA1/2突变、ATM突变（HRR基因突变亚群），或者 HRR 信号通路中 12 个基因中任何一个的突变。研究结果显示，奥拉帕利使患者疾病进展或死亡的风险降低了 66％，中位无影像学进展生存时间为7.4个月，而恩扎卢胺或阿比特龙为 3.6 个月。总生存时间延长到了 19.0 个月，而恩扎卢胺或阿比特龙为14.6个月。
奥拉帕利联合阿比特龙对比单药阿比特龙在 mCRPC 患者中疗效的 PROPEL III 期临床试验（NCT01972217）目前已经启动。评估帕博利珠单抗联合奥拉帕利在未接受多西他赛治疗的mCRPC患者中安全性的试验仍在进行中（NCT02861573）。此外，其他几种 PARP 抑制剂，如卢卡帕利，尼拉帕利和 Talazoparib 等在治疗 mCRPC 患者中的安全性及疗效也正在研究中。
（4）PSMA相关的治疗性放射药物
PSMA 相关的治疗性放射药物主要是 177Lu-PSMA-617，国际上早在 2014 年治疗了第一例患者，但主要的数据来源仅为同一家医疗中心。近期一项Ⅱ期研究比较了 177Lu-PSMA 与卡巴他赛治疗新型内分泌药物和多西他赛治疗后的 mCRPC 患者。主要研究终点PSA 下降比例 50%以上的患者在Lu-PSMA 组有明显优势，长期随访数据还有待进一步研究。
（5）免疫治疗
FDA 批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗检测出错配修复缺陷及微卫星高度不稳定型mCRPC患者。2020年ASCO公布了KEYNOTE-199的Ⅱ期临床试验结果，该研究纳入了具有可测量病灶的 PD-L1阳性、PD-L1阴性和不考虑 PD-L1状态仅骨转移的 258 例mCRPC患者，三个队列分别入组 133例、66例和59例患者。队列 1 的疾病控制率为10%，队列2为9%，队列3为22%。队列 1 的中位总生存时间为9.5个月，队列2为7.9个月，队列3为14.1个月。此外，帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗阿比特龙治疗失败后 mCRPC 的 KEYNOTE-365 Ⅰb/Ⅱ期临床试验也显示出较好的耐受性及肿瘤反应率。
2020年公布的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗多西他赛未化疗前/化疗后进展的mCRPC的Ⅱ期临床试验（CheckMate650）结果提示，未使用化疗直接使用该组合的患者与使用化疗后再用该组合的患者分别随访11.9个月和13.5个月，客观反应率分别为25％和10％，总生存时间分别为19.0个月和15.2 个月。PD-L1≥1％、存在 DNA 损伤修复、存在同源重组缺陷或高肿瘤突变负荷的患者的客观反应率较高。
参考资料：http://www.nhc.gov.cn/wjw/index.shtml
