曲妥珠单抗治疗胃癌、乳腺癌、食管癌2022年诊疗指南
一、曲妥珠单抗治疗胃癌2022年诊疗指南
2022年4月3日，根据国家卫健委发布《胃癌诊疗指南》，胃癌化疗和有关靶向治疗诊疗建议内容如下：
化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗和转化治疗，应当严格掌握临床适应证，排除禁忌证，并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者的疾病分期、年龄、体力状况、治疗风险、生活质量及患者意愿等，避免治疗过度或治疗不足。及时评估化疗疗效，密切监测及防治不良反应，并酌情调整药物和/或剂量。按照 RECIST 疗效评价标准（见附录）评价疗效。不良反应评价标准参照 NCI-CTC标准。
1、姑息化疗（曲妥珠单抗、阿帕替尼）治疗胃癌诊疗指南
目的为缓解肿瘤导致的临床症状，改善生活质量及延长生存期。适用于全身状况良好、主要脏器功能基本正常的无法切除、术后复发转移或姑息性切除术后的患者。禁忌用于严重器官功能障碍，不可控制的合并疾病及预计生存期不足3个月者。
常用的系统化疗药物包括：5-氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇、伊立替康、表阿霉素等，靶向治疗药物包括：曲妥珠单抗、阿帕替尼。
化疗方案包括2药联合或3药联合方案，2药方案包括：5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+顺铂（5-FU/LV+FP）、卡培他滨+顺铂（XP）、替吉奥+顺铂（SP）、5-氟尿嘧啶+奥沙利铂（FOLFOX）、卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）、替吉奥+奥沙利铂（SOX）、卡培他滨+紫杉醇、卡培他滨+多西他赛、5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+伊立替康（FOLFIRI）等。3药方47案适用于体力状况好的晚期胃癌患者，常用者包括：表阿霉素+顺铂+5-氟尿嘧啶（ECF）及其衍生方案（EOX、ECX、EOF），多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶（DCF）及其改良方案（FLOT、DOX、DOS）等。白蛋白结合型紫杉醇作为二线治疗与普通紫杉醇疗效相当，且很少发生过敏反应，目前也为可选择的化疗药物。对体力状态差、高龄患者，考虑采用口服氟尿嘧啶类药物或紫杉类药物的单药化疗。
对HER2表达呈阳性（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且 FISH 检测呈阳性）的晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。既往 2 个化疗方案失败的晚期胃癌患者，身体状况良好情况下，可考虑单药阿帕替尼治疗。
注意事项
1.胃癌是异质性较强的恶性肿瘤，治疗困难，积极鼓励患者尽量参加临床研究。
2.对于复发转移性胃癌患者，3 药方案适用于肿瘤负荷较大且体力状况较好者。而单药化疗适用于高龄、体力状况差或脏器功能轻度不全患者。
3.对于经系统化疗疾病控制后的患者，仍需定期复查，根据回顾性及观察性研究，标准化疗后序贯单药维持治疗较标准化疗可改善生活质量，减轻不良反应，一般可在标准化疗进行4～6个周期后进行。
4.腹膜转移是晚期胃癌患者的特殊转移模式，常因伴随癌性腹水、癌性肠梗阻影响患者进食及生活质量。治疗48需根据腹胀等进行腹水引流及腹腔灌注化疗，改善一般状况，择期联合全身化疗。
2、靶向治疗（曲妥珠单抗）治疗胃癌诊疗指南
1.适应证：对 HER2 过表达（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且 FISH 检测呈阳性）的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，推荐在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。适应人群为既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗HER2治疗的二线及以上治疗患者。
2.禁忌证：既往有充血性心力衰竭病史、高危未控制心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死和控制不佳的高血压。
3.治疗前评估及治疗中监测：曲妥珠单抗不良反应57主要包括心肌毒性、输液反应、血液学毒性和肺毒性等。因此在应用前需全面评估病史、体力状况、基线肿瘤状态、HER2状态以及心功能等。在首次输注时需严密监测输液反应，并在治疗期间密切监测左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。LVEF 相对治疗前绝对降低≥16%或者 LVEF低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低 ≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗。
注意事项：
1）根据 ToGA 研究结果，对于 HER2 阳性胃癌，推荐在5-氟尿嘧啶/卡培他滨联合顺铂基础上联合曲妥珠单抗。除此之外，多项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗联合其他化疗方案，也有较好的疗效和安全性，如紫杉醇、卡培他滨联合奥沙利铂、替吉奥联合奥沙利铂、替吉奥联合顺铂等。但不建议与蒽环类药物联合应用。
2）一线化疗进展后的 HER2阳性晚期胃癌患者，如一线已应用过曲妥珠单抗，跨线应用的高级别循证依据尚缺乏，有条件的情况下建议再次活检，尽管国内多中心前瞻性观察性研究初步结果显示二线继续应用曲妥珠单抗联合化疗可延长中位无进展生存时间，但暂不建议在临床实践中考虑。
3）其他以 HER2为靶点的药物有抗 HER2 单克隆抗体帕妥珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、药物偶联抗HER2 单克隆抗体 TDM-1 等，目前这些药物的临床研究均未获得阳性结果，均不推荐在临床中应用。
二、曲妥珠单抗治疗乳腺癌2022年诊疗指南
（一）乳腺癌术后辅助靶向治疗-曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、奈拉替尼
2022年4月3日，根据国家卫健委发布《乳腺癌诊疗指南》，有关乳腺癌术后辅助靶向治疗建议内容如下：
1、HER2阳性的定义
（1）HER2基因扩增：免疫组化染色3+、FISH阳性或者色素原位杂交法（CISH）阳性。
（2）HER2免疫组化染色（2+）的患者，需进一步行FISH或CISH检测HER2基因是否扩增。
2、适应证
①原发浸润灶>1cm（T1c及以上）的HER262阳性乳腺癌患者推荐使用曲妥珠单抗。
②原发浸润灶在0.6-1cm的HER2阳性淋巴结阴性乳腺癌患者（T1bN0）及肿瘤更小、但腋窝淋巴结有微转移的患者（pN1mi）可推荐使用曲妥珠单抗。
③原发浸润灶＜0.5cm（T1a）的HER2阳性淋巴结阴性乳腺癌患者一般不推荐使用曲妥珠单抗，但伴有高危因素的患者，例如激素受体阴性、分级较高、Ki-67高等可以考虑使用。
3、相对禁忌证
①治疗前LVEF<40%。②患者拒绝术后辅助靶向治疗。
4、治疗方案选择
①可选择TCH（P）、AC-TH（P）方案，对于心脏安全要求较高的患者可选择TCH、TC4H（此处C为CTX）和wPH治疗方案；对于高危复发风险患者（如淋巴结阳性）的患者，推荐曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双靶向治疗联合辅助化疗，其中帕妥珠单抗，3周1次，剂量为420 mg（首次剂量为840mg），共1年；如ER+，亦可考虑在曲妥珠单抗治疗结束后，给予1年的奈拉替尼强化。
②小肿瘤患者（肿瘤直径≤1cm）患者可以选择紫杉醇周疗加曲妥珠单抗（wPH）方案治疗。
常用治疗方案如下：
1）AC→PH（P）方案
多柔比星60 mg／m2iv 第1天
环磷酰胺600 mg／m2iv 第1天
21天为1个周期，共4个周期
序贯
紫杉醇80mg／m2 iv 1小时周疗，共12周
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第一周，以后每次曲妥珠单
抗2mg/kg，iv每周，共完成1年。也可在紫杉醇化疗后，改变
曲妥珠单抗给药方式为6mg/kg iv，每3周，共完成1年。
帕妥珠单抗840mg iv（首剂）至420mg iv，第1天，每3周，完成1年。
2）ddAC→PH（P）方案
多柔比星60 mg／m2iv 第1天
环磷酰胺600 mg／m2iv 第1天
14天为1个周期，共4个周期
序贯
紫杉醇175mg／m2iv 3 h，每14天为1个周期，共4个周期
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第一周，以后每次曲妥珠单抗2mg/kg，iv每周，共完成1年。也可在紫杉醇化疗后，改变曲妥珠单抗给药方式为6mg/kg iv，每3周，共完成1年。（所有周期均用G-CSF支持）。
帕妥珠单抗840mg iv（首剂）至420mg iv，第1天，每3周，完成1年。
3）TCH（P）方案
多西他赛75 mg／m2iv 第1天
卡铂 AUC=6 iv 第1天
21天为1个周期，共6个周期
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第一周，序贯曲妥珠单抗2mg/kg iv，每周，或曲妥珠单抗首剂8mg/kg iv，第一周，序贯曲妥珠单抗6mg/kg iv，每3周，完成1年。
帕妥珠单抗840mg iv（首剂）至420mg iv，第1天，每3周，完成1年。
4）AC→TH（P）方案
多柔比星60 mg／m2iv 第1天
环磷酰胺600 mg／m2iv 第1天
21天为1个周期，共4个周期
序贯
多西他赛100mg／m2iv 第1天
21天为1个周期，共4个周期
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第1周，以后每次曲妥珠单109
抗2mg/kg，iv每周，共11周序贯曲妥珠单抗6mg/kg iv，每3周，完成1年。
帕妥珠单抗840mg iv（首剂）至420mg iv，第1天，每3周，完成1年。
5）TC4H
多西他赛75 mg/m2
iv 第1天
环磷酰胺600 mg/m2
iv 第1天
21 天为1个周期，共4个周期
联合
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第1周，以后每次曲妥珠单抗2mg/kg，iv每周，共11周序贯曲妥珠单抗6mg/kg iv，每3周，完成1年。
6）PH
紫杉醇80mg／m2iv 1小时周疗，共12周
联合
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第1周，序贯以后每次曲妥珠单抗2mg/kg，iv 每周，共完成1年。也可在紫杉醇化疗后，改变曲妥珠单抗给药方式为6mg/kg iv，每3周，共完成1年。
5、注意事项
①与蒽环类药物同期应用必须慎重，但可以在前、后阶段序贯应用。与非蒽环类药物化疗、内分泌治疗或放疗都可同期应用。
②目前曲妥珠单克隆抗体辅助治疗期限仍为1年。
（二）乳腺癌术前新辅助靶向治疗-曲妥珠单抗、帕妥珠单抗
有关乳腺癌术前新辅助靶向治疗建议内容如下：
1、新辅助靶向治疗药物的选择与原则
HER2阳性乳腺癌对抗HER2靶向治疗敏感性高，在这部分患者的新辅助治疗方案中应包含抗HER2靶向治疗。
①曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向是目前新辅助靶向治疗的首选治疗策略。
②对于HER2阳性的乳腺癌患者，符合新辅助适应证的，应采用含蒽环联合紫杉方案或非蒽环方案联合曲妥珠单抗±帕妥珠单抗进行新辅助治疗。
③在新辅助靶向治疗中加入帕妥珠单抗可以进一步提高病理完全缓解率，在HR阴性、淋巴结阳性的患者获益更多。
④有蒽环类药物使用禁忌、高龄或其他心脏疾病隐患的患者可以使用不含蒽环方案如TCH（P）方案。
2、注意事项
①新辅助治疗期间应严密监测疗效，按照RECIST或WHO标准评价原发灶和/或淋巴结的疗效，应用曲妥珠单抗治疗期间进展的患者在后续新辅助治疗中可考虑保留曲妥珠单抗。
②接受新辅助靶向治疗的患者辅助阶段应补足辅助曲妥珠单抗±帕妥珠单抗治疗至1年。
③对未达到pCR的HER2阳性患者，优先考虑采用T-DM1强化辅助治疗的方式，也可采用继续完成曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗共1年的方式。无论是否达到pCR，部分研究显示特定人群奈拉替尼延长治疗1年可进一步降低复发风险。
④单独新辅助靶向治疗或与内分泌治疗联用尚缺乏足够的证据，应用应限制于临床研究。
三、曲妥珠单抗治疗食管癌2022年诊疗指南
（一）复发/转移性食管癌一线药物治疗-帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、曲妥珠单抗
2022年4月3日，根据国家卫健委发布《食管癌诊疗指南》，有关复发/转移性食管癌一线药物治疗内容如下：
早期食管癌的临床症状不明显，难于发现；大多数食管癌患者在确诊时已为局部晚期或存在远处转移。因此，以控制播散为目的的系统性药物治疗在食管癌的治疗中占有重要的地位。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗新药的出现和发展，药物治疗在食管癌综合治疗中的作用前景广阔。
目前，药物治疗在食管癌中主要应用领域包括针对局部晚期患者的新辅助治疗和辅助治疗，以及针对晚期患者的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗。
复发/转移性食管癌的药物治疗
对初诊晚期转移性食管癌患者，如能耐受，可行系统性药物治疗。转移性食管癌经全身治疗后出现疾病进展，可更换方案治疗。对根治性治疗后出现局部复发或远处转移的患者，如能耐受，可行系统性药物治疗。
一线治疗
目前，免疫检查点抑制剂联合化疗已经成为晚期食管癌一线治疗的标准。对于晚期食管癌和食管胃交界部癌（包括鳞癌和腺癌）的患者，一线治疗可在顺铂+氟尿嘧啶化疗方案的基础上联合帕博利珠单抗；对于晚期食管胃交界部腺癌患者，一线治疗可在奥沙利铂+氟尿嘧啶类药物的基础上联合纳武利尤单抗；对于晚期食管鳞癌患者，一线治疗可在紫杉醇+顺铂化疗的基础上联合卡瑞利珠单抗。对于不适合接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，可考虑行单纯化疗。晚期食管鳞癌的常用化疗方案包括顺铂联合氟尿嘧啶、紫杉醇联合铂类药物等。晚期食管胃交界部腺癌的常用化疗方案为顺铂或奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物；对于体力状况良好的患者，一线治疗也可以考虑紫杉类药物联合铂类以及氟尿嘧啶类药物的三药联合方案。对于 HER-2 阳性的晚期食管胃交界部腺癌患者，一线治疗可在顺铂+氟尿嘧啶类药物的基础上联合曲妥珠单抗。
参考资料：http://www.nhc.gov.cn/wjw/index.shtml
