帕妥珠单抗治疗乳腺癌2022年诊疗指南
一、乳腺癌术后辅助靶向治疗-曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、奈拉替尼
2022年4月3日，根据国家卫健委发布《乳腺癌诊疗指南》，有关乳腺癌术后辅助靶向治疗建议内容如下：
1、HER2阳性的定义
（1）HER2基因扩增：免疫组化染色3+、FISH阳性或者色素原位杂交法（CISH）阳性。
（2）HER2免疫组化染色（2+）的患者，需进一步行FISH或CISH检测HER2基因是否扩增。
2、适应证
①原发浸润灶>1cm（T1c及以上）的HER262阳性乳腺癌患者推荐使用曲妥珠单抗。
②原发浸润灶在0.6-1cm的HER2阳性淋巴结阴性乳腺癌患者（T1bN0）及肿瘤更小、但腋窝淋巴结有微转移的患者（pN1mi）可推荐使用曲妥珠单抗。
③原发浸润灶＜0.5cm（T1a）的HER2阳性淋巴结阴性乳腺癌患者一般不推荐使用曲妥珠单抗，但伴有高危因素的患者，例如激素受体阴性、分级较高、Ki-67高等可以考虑使用。
3、相对禁忌证
①治疗前LVEF<40%。②患者拒绝术后辅助靶向治疗。
4、治疗方案选择
①可选择TCH（P）、AC-TH（P）方案，对于心脏安全要求较高的患者可选择TCH、TC4H（此处C为CTX）和wPH治疗方案；对于高危复发风险患者（如淋巴结阳性）的患者，推荐曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双靶向治疗联合辅助化疗，其中帕妥珠单抗，3周1次，剂量为420 mg（首次剂量为840mg），共1年；如ER+，亦可考虑在曲妥珠单抗治疗结束后，给予1年的奈拉替尼强化。
②小肿瘤患者（肿瘤直径≤1cm）患者可以选择紫杉醇周疗加曲妥珠单抗（wPH）方案治疗。
常用治疗方案如下：
1）AC→PH（P）方案
多柔比星60 mg／m2iv 第1天
环磷酰胺600 mg／m2iv 第1天
21天为1个周期，共4个周期
序贯
紫杉醇80mg／m2 iv 1小时周疗，共12周
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第一周，以后每次曲妥珠单
抗2mg/kg，iv每周，共完成1年。也可在紫杉醇化疗后，改变
曲妥珠单抗给药方式为6mg/kg iv，每3周，共完成1年。
帕妥珠单抗840mg iv（首剂）至420mg iv，第1天，每3周，完成1年。
2）ddAC→PH（P）方案
多柔比星60 mg／m2iv 第1天
环磷酰胺600 mg／m2iv 第1天
14天为1个周期，共4个周期
序贯
紫杉醇175mg／m2iv 3 h，每14天为1个周期，共4个周期
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第一周，以后每次曲妥珠单抗2mg/kg，iv每周，共完成1年。也可在紫杉醇化疗后，改变曲妥珠单抗给药方式为6mg/kg iv，每3周，共完成1年。（所有周期均用G-CSF支持）。
帕妥珠单抗840mg iv（首剂）至420mg iv，第1天，每3周，完成1年。
3）TCH（P）方案
多西他赛75 mg／m2iv 第1天
卡铂 AUC=6 iv 第1天
21天为1个周期，共6个周期
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第一周，序贯曲妥珠单抗2mg/kg iv，每周，或曲妥珠单抗首剂8mg/kg iv，第一周，序贯曲妥珠单抗6mg/kg iv，每3周，完成1年。
帕妥珠单抗840mg iv（首剂）至420mg iv，第1天，每3周，完成1年。
4）AC→TH（P）方案
多柔比星60 mg／m2iv 第1天
环磷酰胺600 mg／m2iv 第1天
21天为1个周期，共4个周期
序贯
多西他赛100mg／m2iv 第1天
21天为1个周期，共4个周期
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第1周，以后每次曲妥珠单109
抗2mg/kg，iv每周，共11周序贯曲妥珠单抗6mg/kg iv，每3周，完成1年。
帕妥珠单抗840mg iv（首剂）至420mg iv，第1天，每3周，完成1年。
5）TC4H
多西他赛75 mg/m2
iv 第1天
环磷酰胺600 mg/m2
iv 第1天
21 天为1个周期，共4个周期
联合
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第1周，以后每次曲妥珠单抗2mg/kg，iv每周，共11周序贯曲妥珠单抗6mg/kg iv，每3周，完成1年。
6）PH
紫杉醇80mg／m2iv 1小时周疗，共12周
联合
曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第1周，序贯以后每次曲妥珠单抗2mg/kg，iv 每周，共完成1年。也可在紫杉醇化疗后，改变曲妥珠单抗给药方式为6mg/kg iv，每3周，共完成1年。
5、注意事项
①与蒽环类药物同期应用必须慎重，但可以在前、后阶段序贯应用。与非蒽环类药物化疗、内分泌治疗或放疗都可同期应用。
②目前曲妥珠单克隆抗体辅助治疗期限仍为1年。
二、乳腺癌术前新辅助靶向治疗-曲妥珠单抗、帕妥珠单抗
有关乳腺癌术前新辅助靶向治疗建议内容如下：
1、新辅助靶向治疗药物的选择与原则
HER2阳性乳腺癌对抗HER2靶向治疗敏感性高，在这部分患者的新辅助治疗方案中应包含抗HER2靶向治疗。
①曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向是目前新辅助靶向治疗的首选治疗策略。
②对于HER2阳性的乳腺癌患者，符合新辅助适应证的，应采用含蒽环联合紫杉方案或非蒽环方案联合曲妥珠单抗±帕妥珠单抗进行新辅助治疗。
③在新辅助靶向治疗中加入帕妥珠单抗可以进一步提高病理完全缓解率，在HR阴性、淋巴结阳性的患者获益更多。
④有蒽环类药物使用禁忌、高龄或其他心脏疾病隐患的患者可以使用不含蒽环方案如TCH（P）方案。
2、注意事项
①新辅助治疗期间应严密监测疗效，按照RECIST或WHO标准评价原发灶和/或淋巴结的疗效，应用曲妥珠单抗治疗期间进展的患者在后续新辅助治疗中可考虑保留曲妥珠单抗。
②接受新辅助靶向治疗的患者辅助阶段应补足辅助曲妥珠单抗±帕妥珠单抗治疗至1年。
③对未达到pCR的HER2阳性患者，优先考虑采用T-DM1强化辅助治疗的方式，也可采用继续完成曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗共1年的方式。无论是否达到pCR，部分研究显示特定人群奈拉替尼延长治疗1年可进一步降低复发风险。
④单独新辅助靶向治疗或与内分泌治疗联用尚缺乏足够的证据，应用应限制于临床研究。
三、晚期HER2阳性乳腺癌的靶向治疗选择-曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼
有关晚期HER2阳性乳腺癌的靶向治疗选择建议内容如下：
1、HER2阳性晚期肿瘤的一线治疗选择
持续的抗HER2治疗是HER2阳性晚期乳腺癌重要的治疗原则。
1）首选曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向治疗联合紫杉类药物。其他可选方案包括曲妥珠单抗单靶联合紫杉类药物，曲妥珠单抗也可联合长春瑞滨、卡培他滨等其他化疗药物。
2）对于未使用过曲妥珠单抗或符合曲妥珠单抗再使用条件（曲妥珠单抗辅助治疗结束后超过1年以上复发转移的）的患者，应首选以曲妥珠单抗±帕妥珠单抗为基础的一线治
疗。而停用曲妥珠单抗至复发间隔时间≤6-12个月患者则建议选用二线抗HER2方案治疗。
3）对于HER2阳性/HR阳性的患者，如不适合化疗或病情进展缓慢者可以考虑抗HER2治疗联合内分泌药物作为一线治疗选择。
2、经曲妥珠单抗±帕妥珠单抗治疗后疾病进展的治疗选择
1）曲妥珠单抗治疗病情进展后，仍应持续使用抗HER2靶向治疗。
2）当一线治疗后病情进展时可选择以下治疗策略：
①对于曲妥珠单抗±帕妥珠单抗治疗失败患者，单药恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）可延长无进展生存时间和总生存时间。
②吡咯替尼联合卡培他滨较拉帕替尼联合卡培他滨可延长无进展生存时间。
③其他抗HER2靶向药物：伊尼妥单抗联合长春瑞滨等化疗也可作为曲妥珠单抗非耐药患者的抗HER2治疗选择之一。单纯两种靶向药物的联合（如拉帕替尼联合曲妥珠单抗）也有证据改善OS。
④曲妥珠单抗允许进行跨线治疗。
⑤多线抗HER2治疗失败，无法获得进一步治疗的，建议参加临床研究。
3、注意事项
①曲妥珠单抗、帕妥珠单抗：治疗前LVEF<50%。应用前应进行心功能基线评估，对于心血管事件高危人群应尽量避免使用。
②同时进行蒽环类药物化疗。应尽量避免同时使用蒽环类等具有协同损害效应的药物。
③治疗过程中应定期进行心功能评估，若LVEF较基线下降≥15%或低于正常范围且下降≥10%，应暂停抗HER2治疗，于3～4周内复查LVEF，再次评估是否能继续抗HER2治疗。
④T-DM1：基线及用药期间应行血小板规范监测，若出现血小板减少应及时减量或停药。出现2级及以上血小板减少时应警惕发展为持续性血小板减少症的可能，若常规升血小板治疗效果不佳，应及时请专科医师会诊并处理。
⑤吡咯替尼：用药前应针对腹泻等不良反应及管理方案进行患者教育，用药期间应对腹泻进行监测和管理。
4、晚期HER2阳性乳腺癌的靶向治疗常用治疗方案
1）HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗方案
（1）曲妥珠单抗+多西他赛
多西他赛 75~100mg/m2，iv，第1天
曲妥珠单抗8mg/kg（首剂）~6mg/kg，iv 第1天
21天为1个周期。
（2）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨
多西他赛 75mg/m2，iv，第1天
卡培他滨1000mg/m2 PO，每天2次，第1~14天
曲妥珠单抗8mg/kg（首剂）~6mg/kg，iv，第1天
21天为1个周期。
（3）曲妥珠单抗+紫杉醇：
紫杉醇80mg/m2，iv，每周1次
或175mg/m2，iv，第1天，每3周1次
曲妥珠单抗4mg/kg（首剂）~2mg/kg，iv，每周1次，或
曲妥珠单抗8mg/kg（首剂）~6mg/kg，iv，第1天，每3周1次。
（4）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂周疗
紫杉醇80mg/m2，iv，第1、8、15天
卡铂AUC=2 iv，第1、8、15天
曲妥珠单抗4mg/kg（首剂）~2mg/kg，iv，每周1次
28天为1个周期。
（5）曲妥珠单抗+长春瑞滨
长春瑞滨25mg/m2，iv，第1、8、15天
曲妥珠单抗4mg/kg（首剂）~2mg/kg，iv，每周1次
每28天为1个周期。
（6）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛
多西他赛 75~100mg/m2，iv，第1天
曲妥珠单抗8mg/kg（首剂）至6mg/kg，iv，第1天
帕妥珠单抗840mg iv（首剂）至420mg，iv，第1天
21天为1个周期。
2) 使用过曲妥珠单抗的其他治疗方案
（1）拉帕替尼+卡培他滨
拉帕替尼 1250mg，PO，每天1次，第1~21天
卡培他滨 1000mg/m2，PO，每天2次，第1~14天
每21天为1个周期。
（2）曲妥珠单抗+拉帕替尼
拉帕替尼 1000mg，PO，每天1次
曲妥珠单抗4mg/kg（首剂）至2mg/kg，iv，每周1次，或
曲妥珠单抗8mg/kg（首剂）至6mg/kg，iv，第1天，每3周1次。
参考资料：http://www.nhc.gov.cn/wjw/index.shtml
