替雷利珠单抗治疗膀胱癌、食管癌、淋巴瘤2022年诊疗指南
一、替雷利珠单抗治疗膀胱癌2022年诊疗指南
（一）转移性膀胱尿路上皮癌二线治疗方案-替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗
2022年4月3日，根据国家卫健委发布《膀胱癌诊疗指南》，有关转移性膀胱尿路上皮癌二线治疗方案内容如下：
与传统的化疗方案相比，目前研究显示以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1 单抗）为主的免疫治疗能显著提高晚期尿路上皮癌患者的二线治疗的有效率。推荐所有转移性膀胱尿路上皮癌患者积极参加新药的临床试验研究，免疫检查点抑制剂是患者优先考虑的二线治疗方案（表 13、表 14）。
1.免疫治疗药物
（1）替雷利珠单抗
替雷利珠单抗用于晚期尿路上皮癌治疗失败后的二线治疗，Ⅱ期研究结果显示：客观缓解率为23.1%，中位无进展生存时间为 2.1 个月，中位总生存时间为9.8 个月。我国已批准用于既往铂类化疗失败的局部晚期或转移性 PD-L1 高表达的尿路上皮癌患者。
用法：替雷利珠单抗每次 200mg，每 3 周给药 1 次。
（2）特瑞普利单抗
一项特瑞普利单抗治疗既往治疗失败的晚期尿路上皮癌的Ⅱ期研究。其客观有效率为 25.2%，其中，PD-L1 阳性患者的客观缓解率为 39.6%，中位无进展生存时间为 2.3 个月。
用法：特瑞普利单抗每次 3mg/kg，每 2 周给药 1 次。
（3）帕博利珠单抗
一项Ⅲ期随机研究（KEYNOTE- 045），比较帕博利珠单抗与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春氟宁）疗效，共入组 542 例既往接受过铂类化疗后出现复发或进展的晚期膀胱尿路上皮癌患者。结果显示：帕博利珠单抗比对照组显著改善患者生存时间，总生存时间分别为 10.3 个月和7.4 个月（P=0.002），客观缓解率分别为 21.1%和 11.4%。帕博利珠单抗组的不良反应发生率为 15.0%，显著优于化疗组（49.4%）。分析随访 2 年的研究结果，显示，帕博利珠单抗组的中位持续缓解时间未到，而化疗组为 4.4 个月，且不良反应发生率更低（62% 和 90.6%），可用于此类患者的二线治疗。
用法：帕博利珠单抗每次 200mg，每 3 周给药 1 次。
（4）阿替利珠单抗
阿替利珠单抗是 FDA 批准的第一个PD-L1 抑制剂： Ⅱ期研究（IMvigor 210）共 310 例既往接受过铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组总反应率为 15%，显著高于对照组 10%（P=0.0058），中位随访 11.7 个月，84%（38/45）的患者仍有效果。对治疗进展后结果分析显示：与接受其他药物治疗（6.8 个月）和未接受进一步治疗（1.2 个月）患者相比，继续服用阿替利珠单抗的患者进展后总生存时间更长（8.6 个月）。一项多中心Ⅲ期随机对照研究（IMvigor211），比较阿替利珠单抗与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春氟宁）疗效。共 931例既往接受过铂类药物化疗后出现复发或进展的晚膀胱尿路上皮癌患者。中位随访 17.3 个月，阿替利珠单抗治疗组中位总生存时间为 11.1 个月，与化疗组（10.6 个月）没有显著区别（P=0.41）。客观缓解率分别为 23%及 22%，没有显著差别。虽然两组间总生存时间无显著区别，但阿替利珠单抗治疗组 3 级及以上的不良反应发生率为 20%，明显低于化疗组（43%）。
（5）阿维鲁单抗（avelumab）
Ⅱ期研究：共 249 例既往以铂类药物化疗无效或不适合铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，阿维鲁单抗治疗的客观缓解率为17%，其中 6%为完全缓解，11%为部分缓解。PD-L1 表达阳性（≥5%）客观缓解率（24%）显著优于 PD-L1 表达阴性患者（13%）。中位总生存时间为 6.5 个月，PD-L1 表达阳性者为 8.2 个月，阴性者为6.2 个月。PD-L1 表达阳性者无进展生存时间优于阴性者（11.9个月和 6.4 个月）。3 级不良反应 8%。
（ 6 ） 纳武利尤单抗
纳武利尤单抗的Ⅱ期研究（Checkmate 275）：265 例既往接受过铂类药物治疗出现进展的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组客观缓解率为 19.6%，中位总生存时间 8.74 个月，3 级及以上的不良反应发生率为18%。PD-L1 表达率≥1%患者中位总生存时间为 11.3 个月，明显优于 PD-L1 表达率＜1%患者（5.95 个月）。分析最新数据，最短随访时间 37.7 个月，纳武利尤单抗单药治疗的客观缓解率为 25.6%（95% CI 16.4%～36.8%），持续缓解时间中位数为
30.5 个月。
（7）度伐利尤单抗
Ⅱ期研究分析 191 例 PD-L1 阳性不适合手术或转移性膀胱尿路上皮癌化疗后进展的患者。接受度伐利尤单抗治疗患者客观缓解率为 17.8%，PD-L1 高表达者为27.6%；低表达或不表达者为 5.1%。所有患者的中位总生存时间为 18.2 个月，PD-L1 高表达者为 20 个月。55%患者随访 1 年时存活。最新Ⅲ期临床研究（DANUBE）结果，比较度伐利尤单抗和化疗用于晚期尿路上皮癌的一线治疗的疗效。结果显示：该研究未达到主要终点，与化疗相比，单独使用度伐利尤单抗或联合使用Tremelimumab均未能提高总生存率，结果为阴性。免 疫 治 疗 可 诱 发 免 疫 相 关 不 良 事 件 （ immune-relatedadverse events，irAE），常见的不良反应包括瘙痒、乏力、恶心、腹泻、无食欲、皮疹、发热等，耐受性良好，致死性 irAE发生率为 0.64%，需要引起重视。
二、替雷利珠单抗治疗食管癌2022年诊疗指南
（一）复发/转移性食管癌二线药物治疗及以后治疗-卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、维迪西妥单抗、阿帕替尼、安罗替尼
2022年4月3日，根据国家卫健委发布《食管癌诊疗指南》，有关复发/转移性食管癌二线药物治疗内容如下：
早期食管癌的临床症状不明显，难于发现；大多数食管癌患者在确诊时已为局部晚期或存在远处转移。因此，以控制播散为目的的系统性药物治疗在食管癌的治疗中占有重要的地位。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗新药的出现和发展，药物治疗在食管癌综合治疗中的作用前景广阔。
复发/转移性食管癌的药物治疗
对初诊晚期转移性食管癌患者，如能耐受，可行系统性药物治疗。转移性食管癌经全身治疗后出现疾病进展，可更换方案治疗。对根治性治疗后出现局部复发或远处转移
的患者，如能耐受，可行系统性药物治疗。
二线及以后治疗
免疫检查点抑制剂已成为化疗失败的晚期食管癌患者的重要治疗选择。对于一线化疗失败的晚期食管鳞癌患者，可选择卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗作为二线治疗药物。目前，国家药品监督管理局尚未批准替雷利珠单抗用于晚期食管或食管胃交界部癌二线治疗的适应证，待获批后可作为推荐的治疗策略。对于一线化疗失败的 PD-L1CPS≥10 的食管鳞癌患者，二线治疗可选择帕博利珠单抗单药；对于至少二线化疗失败的食管胃交界部腺癌患者，三线及以后的治疗可以选择纳武利尤单抗。
晚期食管胃交界部腺癌患者二线治疗的选择包括紫杉醇单药，或伊立替康单药，或多西他赛单药化疗。晚期食管鳞癌的二线化疗无标准方案，如不适合接受免疫检查点抑制剂治疗，临床实践中可参考腺癌的方案进行化疗。
在靶向治疗方面，对于 HER-2 阳性的晚期食管胃交界部癌，三线及以后的治疗可选择维迪西妥单抗。抗血管生成的靶向药物也可以作为治疗选择：晚期食管胃交界部癌的三线及以后治疗可选择阿帕替尼；晚期食管鳞癌二线及以后治疗可选择安罗替尼或阿帕替尼。
三、替雷利珠单抗治疗淋巴瘤2022年诊疗指南
（一）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）一线治疗方案-信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗
根据2017年版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类，HL 分为经典型（classical Hodgkin lymphoma，cHL）和结节性淋巴细胞为主型（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma，NLPHL）两大类型，经典型可分为 4 种组织学亚型，即结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型；结节性淋巴细胞为主型少见，约占HL的 10%。
（1）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）
①初治患者的治疗原则
早期患者以化放疗综合治疗为主，晚期患者以化疗为主。早期患者按照预后良好型、预后不良型、是否有大肿块以及中期 PET-CT 疗效评价结果等因素，决定化疗周期数、是否放疗和放疗剂量等。晚期患者可根据中期PET-CT疗效评价结果，决定是否更改化疗方案或降低化疗强度。
Ⅰ/ⅡA 期、预后良好型、无大肿块：总体推荐的治疗策略是ABVD方案化疗3～4周期±ISRT 20～30Gy。若选择PET-CT 进行早期疗效评价，2 周期化疗后如 PET-CT 疗效评价结果为Deauville评分1～3分，推荐继续ABVD方案治疗1～2 周期±ISRT 20～30Gy；如 Deauville 评分 4 分，继续ABVD 方案化疗 2 周期+受累野放疗30Gy；如 Deauville 评分5 分，需进行活检，活检结果阴性者按照 Deauville 评分 4分治疗，阳性者依据复发难治 cHL 患者的治疗策略。PET-CT Deauville 五分量表见附件 3.1。Lugano 2014 淋巴瘤治疗效果评价标准详见附件 3.2。
Ⅰ/ⅡB 期、预后不良型或伴有大肿块：总体推荐的治疗策略是 ABVD 方案化疗 4～6 周期±ISRT 30Gy。若选择 PET-CT进行早期疗效评价，2 周期化疗后如 PET-CT疗效评价结果为Deauville评分1～3分，推荐继续ABVD方案治疗2周期+ISRT30Gy 或更改为 AVD（阿霉素，长春花碱，氮烯咪胺）方案化疗4周期，不进行放疗；如Deauville 评分4～5分，推荐更改为强化的 BEACOPP（博来霉素，依托泊苷，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，甲基苄肼，泼尼松）方案化疗 2～4 周期±ISRT 30Gy。
Ⅲ/Ⅳ期患者总体推荐的治疗策略是 ABVD方案化疗 6 周期。若选择 PET-CT 进行早期疗效评价，2周期化疗后如PET-CT 疗效评价结果为 Deauville 评分 1～3 分，推荐更改为 AVD 方案治疗 4 周期；如 Deauville 评分4～5分，推荐更改为强化的 BEACOPP 方案化疗3周期，再次进行 PET-CT疗效评价，如Deauville 评分依然为 4～5 分，需进行活检，活检阴性者继续完成 BEACOPP 方案化疗 1 周期，活检阳性者依据复发难治 cHL 患者的治疗策略。
②一线治疗方案
推荐的治疗方案包括ABVD、增量的BEACOPP[年龄＜60 岁、ABVD早期PET-CT评价未达CR、晚期HL国际预后评分（international prognostic score，IPS）≥4 分]。
③复发难治患者的治疗策略及解救治疗方案
复发难治患者的整体治疗策略是选择合适的二线方案进行解救化疗，化疗缓解后，适合高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation，HDT/ASCT）的患者进行 HDT/ASCT 的巩固性治疗±放疗；不适合移植的患者，可以根据解救化疗的疗效，选择更换药物治疗方案、放疗或观察随诊。可选择的二线及后线治疗方案包括：DHAP，ESHAP（依托泊苷，甲泼尼龙，高剂量阿糖胞苷，顺铂），GVD（吉西他滨，长春瑞滨，脂质体阿霉素），ICE，IGEV，MINE（依托泊苷，异环磷酰胺，美司钠，米托蒽醌）等。
国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）于 2020 年 5 月 14 日批准维布妥昔单抗用于治疗复发/难治性 CD30 阳性 HL。NMPA 分别于2018年12月27日、2019年5月29日和2019年12月27日批准信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗上市，用于治疗二线系统化疗后复发/难治性cHL。
参考资料：http://www.nhc.gov.cn/wjw/index.shtml
