阿维鲁单抗治疗膀胱癌和卵巢癌治疗方案汇总
一、转移性膀胱尿路上皮癌一线治疗方案-阿维鲁单抗
2022年4月3日，根据国家卫健委发布《膀胱癌诊疗指南》，有关转移性膀胱尿路上皮癌的一线治疗方案内容如下：
膀胱癌患者确诊是约 10%~15%已发生转移，根治性膀胱切除术的患者术后约 50%出现复发或转移，其中局部复发占10%~30%，其余大部分为远处转移。尿路上皮癌细胞对于铂类、吉西他滨、阿霉素及紫杉醇等化疗药物敏感，以铂类药物为基础的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌患者最重要最基本治疗方法，总体反应率可达 50%左右，总生存时间为 9~15 个月，若患者化疗后再次复发，中位生存时间为 5~7 个月。
1.转移性膀胱尿路上皮癌的一线治疗方案
以铂类为基础的联合化疗方案是转移性尿路上皮癌的标准治疗方案。根据顺铂耐受程度不同分为以下 2 类（表 12）：
1.能耐受顺铂的患者（患者 ZPS 评分 0~1 或肾小球滤过率> 50~60 ml/min）
首选推荐：吉西他滨联合顺铂；ddMVAC 联合 G-CSF。
其次：可选择吉西他滨+紫杉醇+顺铂。
化疗后患者可选择阿维鲁单抗进行维持治疗。
（1） GC 方案（吉西他滨联合顺铂）
GC 方案是目前临床最常用的标准一线治疗方案，不良反应较 MVAC 方案轻而疗效相似。一般 4~6 个周期。
推荐用法：
给药方案一：吉西他滨 1000mg/m2第 1、8 天静脉滴注，顺铂 70mg/m2第 2 天静脉滴注，每 21 天为 1 个周期。
给药方案二：吉西他滨 1000mg/m2 第 1、8、15 天静脉滴注，顺铂 70mg/m2 第 1 或第 2 天静脉滴注，每 28 天为 1 个周期。
一项采用 GC 方案和 MVAC 方案治疗晚期尿路上皮癌Ⅲ期
随机对照研究显示：入组 405 例患者。两种方案的疗效相似，客观缓解率分别为 49.4%和 45.7%，中位总生存时间分别为14.0 个月和 15.2 个月。其中 GC 方案完全缓解率为 15%，部分缓解率为 33%，延长生存时间 13.8 个月。两组患者的 5 年总生存率分别为 13.0% 和 15.3%；无进展生存率分别为 9.8%和11.3%。GC 治疗组的不良反应相对小。
（2） ddMVAC 方案
ddMVAC 方案的反应率为 46%，延长生存时间为 14.8 个月。一项采用 ddMVAC 方案和传统 MVAC 方案一线治疗晚期尿路上皮癌的Ⅲ期随机对照研究显示：两组的客观缓解率分别为 62%和 50%，中位无进展生存期为 9.1 个月和 8.2 个月；中位总生存时间为 15.1 个月 14.9 个月；无显著区别，但 ddMVAC方案在相同时间内化疗药物剂量提高而不良反应低，耐受性更好，肿瘤的无进展生存时间及客观缓解率优于传统 MVAC。
另一项类似Ⅲ期随机研究，比较 ddMVAC 和标准（28 天）MVAC 方案的疗效，中位随访 7.3 年。结果显示：ddMVAC 治疗组有 24.6%患者存活，明显优于标准MVAC 组（13.2%）。根据上述研究结果，目前 ddMVAC 方案已经取代传统 MVAC 方案。
推荐用法：甲氨蝶呤 30mg/m2、长春新碱 3mg/m2、多柔比星 30mg/m2、顺铂 70mg/m2，第 1 天静脉滴注，每 2 周重复。要求水化，化疗期间常规预防性应用 G-CSF。
（3）紫杉醇+顺铂+吉西他滨方案（PCG 方案）
一项 PCG 方案与 GC 方案一线治疗晚期尿路上皮癌Ⅲ期随机对照研究显示：两组的客观缓解率分别为 55.5%和 43.6%，中位无进展生存时间为 8.3 个月和 7.6 个月；中位总生存时间为15.8 个月 12.7个月；PCG 方案有效率更高；总生存时间有改善倾向，未增加不良反应。PCG方案是转移性尿路上皮一线治疗选择之一。
推荐用法：紫杉醇 80mg/m2 第 1、8天静脉滴注，顺铂70mg/m2第1天或第2天静脉滴注，吉西他滨 1000mg/m2第 1、8天静脉滴注，每21天为1个周期。
二、转移性膀胱尿路上皮癌一线治疗方案-阿维鲁单抗、阿替利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗
2.不能耐受顺铂的患者（ZPS 评分 2 或肾小球滤过率30~60ml/min）
首选：卡铂联合吉西他滨；化疗后患者可选择进行阿维鲁单抗维持治疗。阿替利珠单抗或帕博利珠单抗（派姆单抗），两种免疫治疗药适用于 PD-L1 表达阳性或不能耐受铂类化疗的患者。其次推荐：吉西他滨+紫杉醇；吉西他滨单药化疗。特殊情况可考虑用异环磷酰胺、阿霉素和吉西他滨。
（1）卡铂联合吉西他滨
推荐用法：卡铂按照浓度-时间曲线下面积（area under the concentration-time curve，ACU）=4.5 计算，第 1 天静脉滴注，吉西他滨 1000mg/m2第 1、8 天静脉滴注，每 21 天为 1 个周期。
（ 2 ）吉西他滨联合紫杉醇 ，
推 荐 用 法 ： 吉 西 他 滨1000mg/m2 第 1、8 天静脉滴注，紫杉醇 80mg/m2 第 1、8 天静脉滴注，每 21 天为 1 个周期。
（ 3 ） 吉 西 他 滨 单 药 化 疗
推 荐 用 法 ： ① 吉 西 他 滨1000mg/m2 第 1、8 天静脉滴注，每 21 天为 1 个周期。②吉西他滨 1250mg/m2 第 1、8、15 天静脉滴注，每 28 天为 1 个周期。
（4）免疫治疗
免疫治疗是应用针对 PD-1 或其配体 PD- L1 的抗体，通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，利用人体自身的免疫系统杀伤癌细胞，改善患者总生存时间。
以 PD-1/PD-L1 单抗为代表的免疫检查点抑制剂能显著提高晚期尿路上皮癌二线疗效。
目前 FDA 已批准免疫药物主要包括：PD-L1 抑制剂：阿替利珠单抗（atezolizumab）、度伐鲁单抗（得瓦鲁单抗、durvalumab）、阿维鲁单抗 （ avelumab ） 等 。 PD-1抑制剂 ： 帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）等。
主要用于接受以铂类为基础的联合化疗治疗中或治疗后 12个月内出现进展的局部进展期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗。阿替利珠单抗及帕博利珠单抗也可以用于不能耐受铂类化疗、PD-L1 阳性的晚期尿路上皮癌患者的一线治疗。
①能耐受铂类化疗患者的一线免疫治疗
最新公布 2 项Ⅲ期试验的结果（IMvigor130 研究及 KEYNOTE 361 研究），应用免疫检查点抑制剂一线治疗能耐受铂类化疗的晚期或转移性膀胱癌尿路上皮癌患者。对能耐受铂类化疗的晚期或转移性膀胱癌患者，与单纯铂化疗相比，化疗联合帕博利珠单抗或阿替利
珠单抗，两组无进展生存时间和总生存时间均无统计学差异，无显著生存获益。
目前不推荐应用免疫检查点抑制剂联合化疗或 IO-IO 一线治疗能耐受铂类化疗晚期膀胱癌患者。
②不能耐受铂类化疗患者的一线免疫治疗
Ⅱ期临床研究（KEYNOTE-052），评估帕博利珠单抗作为一线治疗不能耐受铂类化疗的晚期或转移性尿路上皮癌尿路上皮癌患者；共入组370 例，总有效率为 24%，5%患者达到完全缓解，19%达到部分缓解。6 个月总生存率为 67%。
Ⅱ期临床研究（IMvigor-210），评估阿替利珠单抗作为一线治疗不能耐受铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；共入组 119 例，客观缓解率为 23%，9%的患者完全缓解；中位总生存时间为 15.9 个月。3 级及以上的不良反应发生率为 16%。
推荐：阿替利珠单抗及帕博利珠单抗可用于不能耐受铂类化疗且 PD-L1 表达阳的晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗。
三、转移性膀胱尿路上皮癌一线化疗后的维持治疗-阿维鲁单抗、帕博利珠单抗
有关转移性膀胱尿路上皮癌一线化疗后的维持治疗内容如下：
以铂类为基础的化疗治疗转移性膀胱尿路上皮癌中位无进展生存时间为 6~9 个月，患者会再次进展。免疫治疗能延缓复发及改善生存时间。
晚期膀胱癌患者接受一线化疗 4~6 个周期后，病情稳定或客观有效的患者可选择维持治疗：推荐患者首选参加新药临床研究；其次可选择阿维鲁单抗，可考虑帕博利珠单抗。
1.阿维鲁单抗
一项Ⅲ期随机对照研究（JAVELIN Bladder100研究）晚期尿路上皮癌患者接受一线化疗后病情稳定，接受阿维鲁单抗或支持治疗。
1）结果显示
阿维鲁单抗组患者中位总生存时间为 21.4 个月，显著优于单纯支持治疗组的 14.3 个月（HR 0.69，P=0.0005），能显著改善患者的无进展生存时间，分别为 3.7 个月和 2.0 个月，所有亚组患者均生存获益。47.4%患者出现≥3 级的不良反应，对照组为 25.2%。
2）用法
阿维鲁单抗 10mg/kg，每 2 周给药 1 次。
2.帕博利珠单抗
一项Ⅱ期随机对照研究 108 例一线化疗后病情稳定的晚期尿路上皮癌患者，接受帕博利珠单抗和安慰剂维持治疗。
1）结果显示
帕博利珠单抗能显著延长无进展生存时间，分别为 5.4 个月和 3 个月。客观缓解率分别为 23%或 10%。总生存时间分别为 22 个月和 18.7 个月，无统计学差别。
2）用法
帕博利珠单抗 200mg，每 3 周给药 1 次。
四、转移性膀胱尿路上皮癌二线治疗方案-替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗
有关转移性膀胱尿路上皮癌二线治疗方案内容如下：
与传统的化疗方案相比，目前研究显示以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1 单抗）为主的免疫治疗能显著提高晚期尿路上皮癌患者的二线治疗的有效率。推荐所有转移性膀胱尿路上皮癌患者积极参加新药的临床试验研究，免疫检查点抑制剂是患者优先考虑的二线治疗方案（表 13、表 14）。
1.免疫治疗药物
（1）替雷利珠单抗
替雷利珠单抗用于晚期尿路上皮癌治疗失败后的二线治疗，Ⅱ期研究结果显示：客观缓解率为23.1%，中位无进展生存时间为 2.1 个月，中位总生存时间为9.8 个月。我国已批准用于既往铂类化疗失败的局部晚期或转移性 PD-L1 高表达的尿路上皮癌患者。
用法：替雷利珠单抗每次 200mg，每 3 周给药 1 次。
（2）特瑞普利单抗
一项特瑞普利单抗治疗既往治疗失败的晚期尿路上皮癌的Ⅱ期研究。其客观有效率为 25.2%，其中，PD-L1 阳性患者的客观缓解率为 39.6%，中位无进展生存时间为 2.3 个月。
用法：特瑞普利单抗每次 3mg/kg，每 2 周给药 1 次。
（3）帕博利珠单抗
一项Ⅲ期随机研究（KEYNOTE- 045），比较帕博利珠单抗与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春氟宁）疗效，共入组 542 例既往接受过铂类化疗后出现复发或进展的晚期膀胱尿路上皮癌患者。结果显示：帕博利珠单抗比对照组显著改善患者生存时间，总生存时间分别为 10.3 个月和7.4 个月（P=0.002），客观缓解率分别为 21.1%和 11.4%。帕博利珠单抗组的不良反应发生率为 15.0%，显著优于化疗组（49.4%）。分析随访 2 年的研究结果，显示，帕博利珠单抗组的中位持续缓解时间未到，而化疗组为 4.4 个月，且不良反应发生率更低（62% 和 90.6%），可用于此类患者的二线治疗。
用法：帕博利珠单抗每次 200mg，每 3 周给药 1 次。
（4）阿替利珠单抗
阿替利珠单抗是 FDA 批准的第一个PD-L1 抑制剂： Ⅱ期研究（IMvigor 210）共 310 例既往接受过铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组总反应率为 15%，显著高于对照组 10%（P=0.0058），中位随访 11.7 个月，84%（38/45）的患者仍有效果。对治疗进展后结果分析显示：与接受其他药物治疗（6.8 个月）和未接受进一步治疗（1.2 个月）患者相比，继续服用阿替利珠单抗的患者进展后总生存时间更长（8.6 个月）。一项多中心Ⅲ期随机对照研究（IMvigor211），比较阿替利珠单抗与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春氟宁）疗效。共 931例既往接受过铂类药物化疗后出现复发或进展的晚膀胱尿路上皮癌患者。中位随访 17.3 个月，阿替利珠单抗治疗组中位总生存时间为 11.1 个月，与化疗组（10.6 个月）没有显著区别（P=0.41）。客观缓解率分别为 23%及 22%，没有显著差别。虽然两组间总生存时间无显著区别，但阿替利珠单抗治疗组 3 级及以上的不良反应发生率为 20%，明显低于化疗组（43%）。
（5）阿维鲁单抗（avelumab）
Ⅱ期研究：共 249 例既往以铂类药物化疗无效或不适合铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，阿维鲁单抗治疗的客观缓解率为17%，其中 6%为完全缓解，11%为部分缓解。PD-L1 表达阳性（≥5%）客观缓解率（24%）显著优于 PD-L1 表达阴性患者（13%）。中位总生存时间为 6.5 个月，PD-L1 表达阳性者为 8.2 个月，阴性者为6.2 个月。PD-L1 表达阳性者无进展生存时间优于阴性者（11.9个月和 6.4 个月）。3 级不良反应 8%。
（ 6 ） 纳武利尤单抗
纳武利尤单抗的Ⅱ期研究（Checkmate 275）：265 例既往接受过铂类药物治疗出现进展的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组客观缓解率为 19.6%，中位总生存时间 8.74 个月，3 级及以上的不良反应发生率为18%。PD-L1 表达率≥1%患者中位总生存时间为 11.3 个月，明显优于 PD-L1 表达率＜1%患者（5.95 个月）。分析最新数据，最短随访时间 37.7 个月，纳武利尤单抗单药治疗的客观缓解率为 25.6%（95% CI 16.4%～36.8%），持续缓解时间中位数为
30.5 个月。
（7）度伐利尤单抗
Ⅱ期研究分析 191 例 PD-L1 阳性不适合手术或转移性膀胱尿路上皮癌化疗后进展的患者。接受度伐利尤单抗治疗患者客观缓解率为 17.8%，PD-L1 高表达者为27.6%；低表达或不表达者为 5.1%。所有患者的中位总生存时间为 18.2 个月，PD-L1 高表达者为 20 个月。55%患者随访 1 年时存活。最新Ⅲ期临床研究（DANUBE）结果，比较度伐利尤单抗和化疗用于晚期尿路上皮癌的一线治疗的疗效。结果显示：该研究未达到主要终点，与化疗相比，单独使用度伐利尤单抗或联合使用Tremelimumab均未能提高总生存率，结果为阴性。免 疫 治 疗 可 诱 发 免 疫 相 关 不 良 事 件 （ immune-relatedadverse events，irAE），常见的不良反应包括瘙痒、乏力、恶心、腹泻、无食欲、皮疹、发热等，耐受性良好，致死性 irAE发生率为 0.64%，需要引起重视。
五、卵巢癌免疫治疗-帕博丽珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗
根据2022年4月3日国家卫健委最新发布的《卵巢癌诊疗指南》，有关卵巢癌免疫治疗内容如下：
手术和化疗是卵巢恶性肿瘤治疗的主要手段。极少数患者可经单纯手术而治愈，但绝大部分患者均需手术联合化疗等综合治疗。近年来，随着药物治疗的进展，越来越多的分子靶向药物获批用于卵巢癌的治疗。
免疫治疗
免疫治疗在多种实体肿瘤中显示出了良好的效果，主要涉及免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1 抑制剂）、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗等方面。目前有多项关于免疫检查点抑制剂在铂耐药复发卵巢癌的 I 期/Ⅱ期临床研究中显示，客观缓解率约 10%。其与抗血管药物或者PARP抑制剂联合应用时，疗效有一定提高，但均为小样本研究，有待进一步验证。免疫检查点抑制剂联合化疗在卵巢癌一线及复发治疗中均有随机对照研究进行了探讨，结果表明在不经生物标志物筛选的卵巢癌全人群中，化疗的基础上增加免疫检查点抑制剂并没有改善疗效。研究较多的免疫治疗药物例如帕博丽珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗等。在副反应方面有别于化疗，更多的表现为免疫性的器官功能损伤。免疫治疗为卵巢癌的治疗开辟了新的方向，但仍需探索有效的疗效相关生物标志物，有助于确定能够从该类药物中获益的人群。
参考资料：http://www.nhc.gov.cn/wjw/index.shtml
