奥拉帕利治疗卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌治疗方案汇总
一、卵巢癌靶向治疗-奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利、贝伐珠单抗、甲磺酸阿帕替尼
根据2022年4月3日国家卫健委最新发布的《卵巢癌诊疗指南》，有关卵巢癌靶向治疗内容如下：
手术和化疗是卵巢恶性肿瘤治疗的主要手段。极少数患者可经单纯手术而治愈，但绝大部分患者均需手术联合化疗等综合治疗。近年来，随着药物治疗的进展，越来越多的分子靶向药物获批用于卵巢癌的治疗。
1、卵巢癌靶向治疗-多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利）
人体内 DNA 损伤修复过程主要有2种，一种是多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP]参与的 DNA 单链断裂后的损伤修复，另一种是 BRCA1/2 参与的同源重组修复。这两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行。这两种机制中的一种修复过程障碍时，另一种机制可以代偿。但另一方面，如果细胞的两种 DNA 损伤修复能力都受到抑制，则可能促进细胞的凋亡。基于上述理论，在 BRCA1/2 基因突变的肿瘤中存在同源重组修复障碍，应用PARP抑制剂后抑制单链断裂的损伤修复，则促进肿瘤细胞凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用。目前已经在我国上市的 PARP 抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。
奥拉帕利是第一个应用于临床的PARP抑制剂，目前我国获批适应证包括 BRCA1/2 突变的晚期卵巢癌一线化疗有效（完全缓解或部分缓解）后的维持治疗、铂敏感复发卵巢癌化疗有效后的维持治疗。尼拉帕利是另一种口服PARP 抑制剂，目前该药在我国获批的适应症包括卵巢癌一线化疗或铂敏感复发化疗达完全缓解或部分缓解后的维持治疗，不考虑 BRCA1/2 突变状态。我国自主研发的 PARP抑制剂氟唑帕利已获批的适应症有两个，即胚系 BRCA1/2突变的二线化疗后铂敏感复发卵巢癌的治疗以及铂敏感复发卵巢癌化疗有效后的维持治疗。帕米帕利也是我国自主研发的PARP抑制剂，目前获批的适应症为胚系 BRCA1/2突变的既往经二线及以上化疗的复发卵巢癌。各种 PARP抑制剂常见的不良反应包括贫血、白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐和疲劳等，临床应用中应加以重视，及时发现，及时处理。除尼拉帕利经羧酸酯酶代谢外，其他几种 PARP 抑制剂均经肝细胞色素酶代谢，应避免与肝细胞色素酶的诱导剂及抑制剂同时服用，应在服药前告知患者上述注意事项。
2、卵巢癌靶向治疗-贝伐珠单抗、奥拉帕利、甲磺酸阿帕替尼
抗血管生成药物-贝伐珠单抗、奥拉帕利、甲磺酸阿帕替尼
贝伐珠单抗作为抗血管生成药物之一，在卵巢癌的一线治疗、铂敏感复发、铂耐药复发的治疗中均有价值。贝伐珠单抗在化疗期间和化疗同步应用，如有效，在化疗结束后单药维持治疗。无论在一线治疗还是复发治疗中，与单纯化疗相比，化疗联合贝伐珠单抗有助于延长患者的无进展生存时间。贝伐珠单抗还可与奥拉帕利联合用于BRCA1/2 突变以及 HRD 阳性卵巢癌患者一线化疗+贝伐珠单抗治疗有效后的维持治疗。贝伐珠单抗使用中不良反应有高血压、蛋白尿等，经对症处理临床可控，但是应关注其消化道穿孔等严重不良反应，用药前消化道穿孔风险较高（肠道受累、合并肿瘤导致的肠梗阻等）的患者不推荐使用贝伐珠单抗。国产的抗血管生成药物有甲磺酸阿帕替尼，是口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，在铂耐药复发卵巢癌的Ⅱ期临床研究中，与多柔比星脂质体联合，显露出优于单纯化疗的效果。
二、不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌治疗-奥拉帕利、厄洛替尼
根据2022年4月3日国家卫健委最新发布的《胰腺癌诊疗指南》，有关不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌治疗内容如下：
不可切除的局部晚期或合并远处转移的胰腺癌总体治疗效果不佳，建议开展相关临床研究。目前，治疗不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的常用化疗药物包括：吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、5-FU/LV、顺铂、奥沙利铂、伊立替康、替吉奥、卡培他滨。靶向药物包括厄洛替尼。
依据患者体能状态选择一线化疗方案（见表 4）。对于一般状况好的患者建议联合化疗。常用含吉西他滨的两药联合方案，包括 GN（吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇）、GP（吉西他滨/顺铂）、GX（吉西他滨/卡培他滨）、GS(吉西他滨/替吉奥)等。ECOG PS 评分 0～1 者，可考虑三药联合的 FOLFIRINOX或 mFOLFIRINOX 方案。对于存在 BRCA1/2 胚系突变的晚期胰腺癌患者可能对铂类药物敏感，可考虑首选含顺铂或奥沙利铂的方案（GP 或 FOLFIRINOX、mFOLFIRINOX）。其他方案包括FOLFOX（奥沙利铂/5-FU/LV）、CapeOx（奥沙利铂/卡培他滨）、FOLFIRI（伊立替康/5-FU/LV）等常作为二线治疗方案。
联合化疗有效患者的后续治疗策略包括继续应用之前的有效方案治疗、完全停止治疗、撤去之前联合方案中毒性较大的药物或者换一种新的药物进行维持治疗。对于存在BRCA1/2 胚系基因突变、经含铂的方案一线治疗≥16 周后未进展的患者，采用多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂奥拉帕利单药进行维持治疗。对于体系 BRCA1/2 基因突变或其他同源重组修复通路异常的病人，可参考胚系突变同等处理。如之前采用 GN 方案，则可采用吉西他滨单药维持；如之前采用（m）FOLFIRINOX 方案，可考虑卡培他滨或 5-FU/LV，或 FOLFIRI方案进行维持治疗（因奥沙利铂的累积神经毒性，不推荐奥沙利铂维持治疗）。
一线治疗失败的患者，如果身体状态良好，可选择纳米脂质体伊立替康+5-Fu/LV，或可依据一线已使用过的药物、病人合并症和毒副作用等选择非重叠药物作为二线化疗，或参加临床研究。对于有特殊基因变异的晚期胰腺癌（如 NTRK基因融合、ALK 基因重排、HER2 扩增、微卫星高度不稳定）等，有研究显示其对应的靶向治疗或免疫检查点抑制剂治疗具有一定疗效。首先推荐此类患者参加与其对应的临床研究，也可考虑在有经验的肿瘤内科医生指导下采用特殊靶点靶向药物的治疗或免疫治疗。
如果体能状态较差，建议行单药治疗或/和最佳支持治疗。一、二线化疗方案失败后的胰腺癌患者是否继续化疗尚存在争议，无明确化疗方案，建议开展临床研究。化疗后疗效评价可采用 WHO 实体瘤疗效评价标准和 RECIST 标准，具体见附件10和附件11。
三、转移性前列腺癌二线治疗-PARP抑制剂（奥拉帕利）
根据2022年4月3日国家卫健委最新发布的《前列腺癌诊疗指南》，有关转移性前列腺癌的治疗内容如下：
2021年 2 月 WHO国际癌症研究机构发表的全球癌症统计报告 2020年版显示，2020 年全球新发前列腺癌1414259例，占全身恶性肿瘤的 7.3%，发病率仅次于乳腺癌和肺癌，位于第 3 位；前列腺癌死亡病例 375 304 例，占全身恶性肿瘤的 3.8%，死亡率位居第8位。2016 年 WHO出版的《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中，前列腺癌病理类型包括腺癌（腺泡腺癌）、导管内癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌以及神经内分泌肿瘤等等。其中前列腺腺癌占主要部分，因此通常我们所说的前列腺癌是指前列腺腺癌。
一、转移性前列腺癌的治疗
1、mCRPC的治疗
1）mCRPC的二线治疗
（1）多腺苷二磷酸核糖聚合酶 [poly (adenosine diphosphate ribose) polymerase，PARP]抑制剂
PARP 是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的感受器。它还能对许多核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基化。受它修饰的蛋白质有组蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等，并通过组蛋白的腺苷二磷酸核糖基化使组蛋白脱离下来，有助于修复蛋白的结合而进行 DNA 的损伤修复。同时，PARP又是细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶的切割底物。因此，它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，达到治疗肿瘤的目的。PROfound 是一项前瞻性、多中心、随机、Ⅲ期临床试验，旨在评估PARP抑制剂奥拉帕利治疗mCRPC患者的效果，这些患者之前接受过恩扎卢胺或阿比特龙治疗，并出现疾病进展，而且他们携带有 BRCA1/2突变、ATM突变（HRR基因突变亚群），或者 HRR 信号通路中 12 个基因中任何一个的突变。研究结果显示，奥拉帕利使患者疾病进展或死亡的风险降低了 66％，中位无影像学进展生存时间为7.4个月，而恩扎卢胺或阿比特龙为 3.6 个月。总生存时间延长到了 19.0 个月，而恩扎卢胺或阿比特龙为14.6个月。
奥拉帕利联合阿比特龙对比单药阿比特龙在 mCRPC 患者中疗效的 PROPEL III 期临床试验（NCT01972217）目前已经启动。评估帕博利珠单抗联合奥拉帕利在未接受多西他赛治疗的mCRPC患者中安全性的试验仍在进行中（NCT02861573）。此外，其他几种 PARP 抑制剂，如卢卡帕利，尼拉帕利和 Talazoparib 等在治疗 mCRPC 患者中的安全性及疗效也正在研究中。
参考资料：http://www.nhc.gov.cn/wjw/index.shtml
