新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案
美国国家癌症研究所 (NCI) 推荐对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗方案：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（阿法替尼）。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（阿法替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果
在一项开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 3[NCT00949650]）[1]中，对345名II-Ib/IV期非小细胞肺癌亚裔（72%）和白人（26%）患者进行了筛查，并确认了EGFR突变（即外显子19缺失、L858R或其他[345名患者中有38名患者存在其他不太常见的突变]，340名患者至少接受了一剂研究药物，每天口服40毫克阿法替尼（一种不可逆的EGFR/人表皮受体TKI），或最多六个周期的顺铂和培美曲塞用于一线治疗。[2]
在另一项开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 6[NCT01121393]）[4]中，364名患有IIIB/IV期非小细胞肺癌且证实存在EGFR突变（即外显子19缺失、L858R或其他）的东亚患者被随机分配（以2:1的比例）每天服用40毫克阿法替尼或吉西他滨和顺铂，最多六个周期用于一线治疗。[5]
与化疗（顺铂和培美曲塞或吉西他滨和顺铂）相比，一线阿法替尼在携带EGFR del19突变的NSCLC患者中具有显著的生存优势，但在EGFR L858R突变的患者或EGFR突变阳性的总体患者群体中没有。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（阿法替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标
在开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 3[NCT00949650]）[1]中：
1.在这项研究中，阿法替尼组的PFS明显长于顺铂加培美曲塞组，阿法替尼组的PFS（无进展生存期）中位数为11.1个月，化疗组为6.9个月。
在一项开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 6[NCT01121393]）[4]中：
1.与吉西他滨和顺铂组，相比，阿法替尼组的中位PFS（（无进展生存期））显著延长。
2.中位随访时间为33个月，阿法替尼组患者的中位OS（5年总生存期）为23.1个月，化疗组患者的中位OS（5年总生存期）为23.5个月。
3.与化疗相比，一线阿法替尼在携带EGFR del19突变的NSCLC患者中具有显著的生存优势，但在EGFR L858R突变的患者或EGFR突变阳性的总体患者群体中没有。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（阿法替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据
1.在一项开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 3[NCT00949650]）[1]中，对345名II-Ib/IV期非小细胞肺癌亚裔（72%）和白人（26%）患者进行了筛查，并确认了EGFR突变（即外显子19缺失、L858R或其他[345名患者中有38名患者存在其他不太常见的突变]，340名患者至少接受了一剂研究药物，每天口服40毫克阿法替尼（一种不可逆的EGFR/人表皮受体TKI），或最多六个周期的顺铂和培美曲塞用于一线治疗。[2]
a.主要终点是PFS。在这项研究中，阿法替尼组的PFS明显长于顺铂加培美曲塞组，阿法替尼组的PFS中位数为11.1个月，化疗组为6.9个月（HR，0.58；95%可信区间，0.43–0.78；P=0.001）。[2][证据级别：1IDIII]
b.OS评估是次要终点，并单独报告。[3]与PFS分析类似，OS根据EGFR突变类型和种族来源进行分层。
1)中位随访时间为41个月，双臂患者的中位OS为28.2个月（HR为0.88；95%可信区间为0.66–1.17；P=0.39）。
2)在携带常见EGFR突变（即外显子19缺失和L858R）的患者中，治疗组之间的存活率没有显著差异（HR，0.78；95%可信区间，0.58–1.06；P=0.11）。然而预先指定的亚组分析显示，与化疗相比，在携带EGFR del19突变的肿瘤患者中，阿法替尼具有生存优势（中位OS，33.3个月vs.21.1个月；HR，0.54；95%CI，0.36–0.79；P=0.0015），但在携带L858R的肿瘤患者中，治疗组之间没有显著差异突变（中位OS为27.6个月vs.40.3个月；HR为1.30；95%CI为0.80–2.11；P=0.29）。
3)与化疗相比，一线阿法替尼在携带EGFR del19突变的NSCLC患者中具有显著的生存优势，但在EGFR L858R突变的患者或EGFR突变阳性的总体患者群体中没有。[3][证据级别：1iiA]
2.在一项开放标签、随机、III期研究（LUX Lung 6[NCT01121393]）[4]中，364名患有IIIB/IV期非小细胞肺癌且证实存在EGFR突变（即外显子19缺失、L858R或其他）的东亚患者被随机分配（以2:1的比例）每天服用40毫克阿法替尼或吉西他滨和顺铂，最多六个周期用于一线治疗。[5]
a.主要终点是PFS。与吉西他滨和顺铂组（5.6个月，[范围，5.1-6.7个月]；HR，0.28；95%可信区间，0.20-0.39；P<0.0001）相比，阿法替尼组的中位PFS显著延长（11.0个月；95%可信区间，9.7-13.7）。[5][证据级别：1IDIII]
b.OS评估是预先指定的次要终点，并单独报告。[4]与PFS分析类似，OS根据EGFR突变类型和种族来源进行分层。
1)中位随访时间为33个月，阿法替尼组患者的中位OS为23.1个月，化疗组患者的中位OS为23.5个月（HR为0.93；95%可信区间为0.72–1.22；P=0.61）。
2)在携带常见EGFR突变（即外显子19缺失和L858R）的患者中，治疗组之间的存活率没有显著差异（HR，0.83；95%可信区间，0.62–1.09；P=0.18）。然而，预先指定的亚组分析显示，与化疗相比，在患有EGFR del19突变的肿瘤的患者中，阿法替尼具有生存优势（中位OS为31.4个月vs.18.4个月；HR为0.64；95%可信区间为0.44–0.94；P=0.023），但在携带L858R突变的肿瘤患者中，治疗组与对照组之间没有显著差异（中位OS为19.6个月vs.24.3个月；HR为1.22；95%CI为0.81–1.83；P=0.34）。
3)与化疗相比，一线阿法替尼在携带EGFR del19突变的NSCLC患者中具有显著的生存优势，但在EGFR L858R突变的患者或EGFR突变阳性的总体患者群体中没有。[4][证据级别：1iiA]
总结：与化疗（顺铂和培美曲塞或吉西他滨和顺铂）相比，一线阿法替尼在携带EGFR del19突变的NSCLC患者中具有显著的生存优势，但在EGFR L858R突变的患者或EGFR突变阳性的总体患者群体中没有。
参考资料：
[1]BIBW 2992 (Afatinib) Versus Chemotherapy as First Line Treatment in NSCLC With EGFR Mutation[NCT00949650].
[2]Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al.: Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31 (27): 3327-34, 2013.
[3]Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al.: Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 16 (2): 141-51, 2015.
[4]BIBW 2992 (Afatinib) vs Gemcitabine-cisplatin in 1st Line Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)[NCT01121393].
[5]Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al.: Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (2): 213-22, 2014.
