可切除Ⅲ期黑色素瘤一线治疗方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对可切除Ⅲ期黑色素瘤的一线治疗方案：辅助治疗-免疫疗法-检查点抑制剂（伊匹木单抗）。
免疫疗法（伊匹木单抗）治疗可切除Ⅲ期黑色素瘤医学证据
a.开放标签、三臂、北美组间试验E1609 (NCT01274338)[1]比较了两种剂量的伊匹木单抗与 HDI 作为高危黑色素瘤患者的辅助治疗。 [2] 共有 1,670 名切除疾病的患者（由美国癌症联合委员会第 7 版，作为 IIIB、IIIC、M1a 或 M1b 期）被随机分配（1:1:1）至伊匹木单抗3mg/kg (ipi3) 或伊匹木单抗10mg/kg (ipi10) 每 3 次每周 4 剂（诱导），然后每 12 周相同剂量 4 剂（维持），或 HDI 2000 万单位/m 2每天，每周 5 天，4 周（诱导），然后是 1000 万单位/m 2每天皮下注射，每周 3 天，持续 48 周（维护）。 [2][证据等级：1iiA ]。
该试验设计有两个共同的主要终点，RFS 和 OS，通过分层分析评估 ipi3 与 HDI，然后是 ipi10 与 HDI。事件发生的时间比预期的要长，并且在数据截止日期对设计进行了修改以进行最终分析，中位随访时间为 57.4 个月（范围，0.03 个月-86.6 个月）。
1.与 HDI 相比，Ipi3 显着改善了 OS（HR，0.78；95% 重复 CI，0.61-0.99；P = 0.044），但不是 RFS（HR，0.85；95% CI，0.66-1.09；P = .065）。
2.与 HDI 相比，Ipi10 没有显着改善 OS 或 RFS（HR，0.88；95.6% CI，0.69-1.12 和探索性 HR，0.84；99.4% CI，0.65-1.09）。
3.ipi3 后 69.7% 的患者、ipi10 后 51.6% 的患者和 HDI 后 86.2% 的患者使用了抢救治疗。
ipi3 的毒性低于 ipi10；然而，两人都有与治疗相关的停药和死亡。
1.ipi3 组与治疗相关的停药率为 34.9%，ipi10 组为 54.1%。
2.ipi3 组有 3 例可能与治疗相关的死亡，ipi10 组有 5 例，HDI 组有 2 例。
该研究得出结论，证据不再支持 HDI 作为高危黑色素瘤患者辅助治疗的作用。此外，与 HDI 相比，ipi3 提供优于 ipi10 的 OS 数据。ipilimumab（伊匹木单抗）作为辅助单一疗法的作用尚不清楚，因为 CheckMate 238 证明nivolumab（纳武利尤单抗）在改善 RFS 方面优于 ipi10，OS 数据仍在成熟中。
b.在一项多国、随机、双盲试验 (EORTC 18071 [NCT00636168]) 中，已完全切除的 III 期黑色素瘤患者被随机分配 (1:1) 接受伊匹木单抗或安慰剂治疗。[3][证据水平: 1iiDii] 淋巴结转移大于 1 毫米、转移中、随机分组前 12 周以上发生切除、自身免疫性疾病、既往或同时接受免疫抑制治疗、既往黑色素瘤全身治疗以及 ECOG PS 评分大于 1 的患者为排除。ipilimumab（伊匹木单抗）的剂量为每 3 周 10 mg/kg，共 4 剂，然后每 3 个月一次，持续长达 3 年。主要终点是 RFS，定义为复发或死亡（无论原因如何），以先发生者为准，由独立审查委员会评估。
1.共有 951 名患者入组（伊匹木单抗组 475 名患者，安慰剂组 476 名患者）。中位年龄为 51 岁，94% 的患者 PS 为 0。
2.中位随访 2.7 年时，共有 528 例 RFS 事件：易普利姆玛组 234 例（49%；220 例复发，14 例死亡）和安慰剂组 294 例（62%；289 例复发，5 例死亡）。ipilimumab（伊匹木单抗）组的中位 RFS 为 26 个月（95% CI，19-39），而安慰剂组为 17 个月（95% CI，13-22）。HR 为 0.75（95% CI，0.64–0.90；P < .002）。易普利姆玛的效果在各亚组中是一致的。
3.52% 的患者因 AE 停用 Ipilimumab（伊匹木单抗）。患者接受 ipilimumab（伊匹木单抗）的中位数为四剂；伊匹木单抗组 36% 的患者接受治疗超过 6 个月，26% 的患者接受治疗超过 1 年。五名患者死于药物相关事件：三名继发于结肠炎，一名患有心肌炎，一名死于格林-巴利综合征的多器官衰竭。最常见的 AE 本质上是胃肠道、肝脏和内分泌，包括皮疹、疲劳和头痛。
在中位随访 5.3 年时进行了更新分析。 [4]
1.接受伊匹木单抗治疗的患者的 5 年 RFS 率为 40.8%，接受安慰剂的患者为 30.3%（HR复发或死亡，0.76；95% CI，0.64–0.89；P < .001），中位 RFS 为接受伊匹木单抗治疗的患者为 27.6%，接受安慰剂的患者为 17.1%。
2.接受 ipilimumab（伊匹木单抗）治疗的患者的 5 年 OS（次要终点）率为 65.4%，而接受安慰剂的患者为 54.4%（HR死亡，0.72；95.1% CI，0.58-0.88；P = .001）。
该试验的数据 (EORTC 18071) 与安慰剂相比，测试了 10 mg/kg 的高剂量伊匹木单抗，作为批准伊匹木单抗辅助治疗的基础。随后的组间试验E1609（如上所述）证明低剂量（3 mg/kg）伊匹木单抗的结果更好，这也是批准用于转移性疾病的剂量。
参考资料：
[1]Ipilimumab or High-Dose Interferon Alfa-2b in Treating Patients with High-Risk Stage III-IV Melanoma That Has Been Removed by Surgery[NCT01274338].
[2]Tarhini AA, Lee SJ, Hodi FS, et al.: Phase III Study of Adjuvant Ipilimumab (3 or 10 mg/kg) Versus High-Dose Interferon Alfa-2b for Resected High-Risk Melanoma: North American Intergroup E1609. J Clin Oncol 38 (6): 567-575, 2020.
[3]Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (5): 522-30, 2015.
[4]Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med 375 (19): 1845-1855, 2016.
