不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：免疫疗法-检查点抑制剂-抗PD-1和PD-L1（纳武利尤单抗）。
免疫疗法（抗PD-1和PD-L1（纳武利尤单抗））治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据
a.既往接受过治疗的患者。加速批准是基于对前 120 名接受纳武利尤[1]单抗治疗的患者进行计划的非比较中期分析，该分析来自一项随机分配患者（2:1 ) 到 nivolumab（每 2 周 3 mg/kg）或研究者选择的化疗（达卡巴嗪 1,000 mg/m 2每 3 周 IV 或卡铂 [曲线下面积 6] 每 3 周联合紫杉醇 175 mg/ m 2每 3 周）。[FDA 标签][证据等级：3iiiDiv] 患者被要求患有不可切除或转移性黑色素瘤，这些黑色素瘤在使用Ipilimumab（伊匹木单抗）治疗后进展，如果BRAF V600 突变阳性，则使用 BRAF 抑制剂。该试验将患有自身免疫性疾病、需要免疫抑制的疾病或有严重 irAE 病史的患者排除在 ipilimumab（伊匹木单抗）治疗之外。
1.患者的中位年龄为 58 岁；65% 的患者为男性；58% 的患者 ECOG PS 为 0。 22% 的患者存在BRAF V600 突变；76% 患有 M1c 疾病；56% 的 LDH 升高；18% 有脑转移病史；并且，68% 的人之前曾接受过两种或多种针对转移性疾病的全身治疗。
2.ORR 和 OS 是共同的主要终点。根据 RECIST 1.1 标准和独立的中央审查评估，ORR 为 32%（95% CI，23%–41%），有 4 个 CR 和 34 个 PR。在 38 名有反应的患者中，33 名 (87%) 的反应持续时间为 2.6+ 至 10.0+ 个月。
3.在有和没有BRAF V600 突变 的患者中观察到反应。
4.安全性分析基于 268 名患者。9% 的患者因 AE 而停用Nivolumab（纳武利尤单抗）。41% 的患者发生严重 AE，42% 的患者发生 3 级和 4 级 AE。最常见的 AE 是皮疹、咳嗽、上呼吸道感染和外周水肿。其他重要的 AE 包括室性心律失常、虹膜睫状体炎、淀粉酶和脂肪酶升高、头晕和神经病变。
FDA 标签为疑似 irAE 提供了建议，包括停用药物和使用皮质类固醇。
b.以前未经治疗的患者。在一项双盲多中心试验 ( CheckMate 066 [ NCT01721772 ])[2]中，共有 418 名不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者被随机分配（1:1）接受纳武单抗（每 2 周 3 mg/kg ) 和达卡巴嗪匹配的安慰剂（每 3 周）或达卡巴嗪（每 3 周 1,000 mg/m 2和 nivolumab（纳武利尤单抗）匹配的安慰剂每 2 周）。主要终点是 OS。[3][证据级别：1iA ]该试验在欧洲、以色列、澳大利亚、加拿大和南美洲的 80 个中心进行，这些国家是达卡巴嗪作为标准一线治疗的国家。没有BRAF突变的患者。数据和监控安全委员会 (DMSB) 在安全审查期间注意到 OS 的潜在差异。2014 年 6 月 10 日，审查了一份来自计划外临时数据库锁定的简短报告，显示 OS 存在显着差异，有利于nivolumab（纳武利尤单抗）。DMSB 建议该研究不设盲，并允许服用达卡巴嗪的患者接受nivolumab（纳武利尤单抗）。预期样本量约为 410 名患者；共有 418 名患者被录入。
1.交叉修正前研究的双盲部分结果显示，纳武利尤单抗组未达到中位 OS，达卡巴嗪组为 10.8 个月（95% CI，9.3-12.1）。纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的 1 年 OS 率为 72.9%（95% CI，65.%–78.9%）和 42.1%（95% CI，33.0%–50.9%）。HR死亡为0.42；99.79% CI，0.25–0.73；P < .001。
2.纳武利尤单抗组最常见的 AE 是疲劳 (19.9%)、瘙痒 (17%)、恶心 (16.5%) 和腹泻 (16%)。在纳武利尤单抗组中，6.8% 的患者因 AE 停止研究治疗，而达卡巴嗪组中有 11.7% 的患者停止研究治疗。发生的具有潜在免疫病因的 AE 包括胃肠道、肝、肺、肾、内分泌和皮肤；然而，根据 nivolumab（纳武利尤单抗）的管理指南，大多数解决方案是延迟研究治疗、糖皮质激素给药或两者兼而有之。两组均无死亡归因于药物相关的不良事件。
c.转移性黑色素瘤中纳武单抗给药方案的变化。
1.在群体药代动力学反应分析和剂量/暴露反应分析中，每 2 周 240 mg 纳武单抗的固定剂量被认为在药代动力学上等同于 3 mg/kg 的给药方案。在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌中，两种剂量的临床安全性和有效性在体重和肿瘤类型方面相似。 [4]
2.FDA 批准的单药给药方案已从每 2 周一次的 3 mg/kg 改为 240 mg IV，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。1 mg/kg IV nivolumab（纳武利尤单抗）与ipilimumab（伊匹木单抗）联用时的给药方案将保持不变，直到ipilimumab（伊匹木单抗）治疗完成后，该方案将改为每 2 周 240 mg 剂量，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
参考资料：
[1]A Study to Compare BMS-936558 to the Physician's Choice of Either Dacarbazine or Carboplatin and Paclitaxel in Advanced Melanoma Patients That Have Progressed Following Anti-CTLA-4 Therapy (CheckMate 037)[NCT01721746].
[2]Study of Nivolumab (BMS-936558) Compared With Dacarbazine in Untreated, Unresectable, or Metastatic Melanoma (CheckMate 066)[NCT01721772].
[3]Robert C, Long GV, Brady B, et al.: Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 372 (4): 320-30, 2015.
[4]Zhao X, Suryawanshi S, Hruska M, et al.: Assessment of nivolumab benefit-risk profile of a 240-mg flat dose relative to a 3-mg/kg dosing regimen in patients with advanced tumors. Ann Oncol 28 (8): 2002-2008, 2017.
