不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：免疫疗法-双检查点抑制-CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）。
免疫疗法（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据
一.以前未经治疗的患者。 在一项国际、随机、双盲试验 (CheckMate 067)中，945 名既往未经治疗的不可切除 III 期或 IV 期黑色素瘤患者以 1:1:1 的比例随机分配接受以下治疗：
1.第 1 组：单用 nivolumab（纳武利尤单抗）3 mg/kg 每 2 周一次加安慰剂；
2.第 2 组：纳武单抗（每 3 周 1 mg/kg）加伊匹木单抗（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂），随后每2周3mg纳武利尤单抗；
3.第 3 组：单独使用伊匹木单抗（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂加安慰剂）。
PFS 和 OS 是共同的主要终点。该研究旨在比较纳武单抗联合伊匹木单抗与伊匹木单抗单药治疗以及纳武利尤单抗单药治疗与伊匹木单抗单药治疗的组合；该研究无法比较 ipilimumab（伊匹木单抗）加nivolumab（纳武利尤单抗）与nivolumab（纳武利尤单抗）的组合。
根据在中心实验室通过免疫组织化学检测（阳性与阴性或不确定）、 BRAF突变状态（V600 突变阳性与野生型）和美国癌症联合委员会分期评估的肿瘤 PD-L1 状态对患者进行分层。 [1][证据等级：1iiA ]
a.基线特征包括 74% ECOG PS 为 0 的患者；36% 的 LDH 升高；31.5% 有BRAF突变；58% 患有 M1c 疾病。少数患者 (23.6%) 患有 PD-L1 阳性肿瘤。
b.前瞻性定义的 PFS 联合主要分析发生在所有患者至少 9 个月的随访之后。单独使用nivolumab（纳武利尤单抗）或与ipilimumab（伊匹木单抗）联合治疗导致 PFS 明显长于单独使用 ipilimumab（伊匹木单抗）。结果在预先指定的分层因素中是一致的。纳武利尤单抗的中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI，4.3-9.5），纳武利尤单抗加伊匹木单抗的中位 PFS 为 11.5 个月（95% CI，8.9-16.7），伊匹木单抗的中位 PFS 为 2.9 个月（95% CI，2.8-3.4）。
c.前瞻性指定的 OS 联合主要分析将在 28 个月时进行。有 467 人死亡，此时纳武利尤单抗组的 OS 率为 59%，联合组为 64%，伊匹木单抗组为 45%（联合组与伊匹木单抗组的 HR死亡，0.55 [98% CI， 0.42–0.72；P < .001]；纳武利尤单抗与伊匹木单抗的 HR死亡0.63 [98% CI，0.48–0.81；P < .001])。[2]
d.在一项至少随访 36 个月的描述性分析中，发现了以下数据：
1.纳武利尤单抗组的 OS 率为 52%，接受联合治疗的患者为 58%，伊匹木单抗组为 34%。
2.联合组未达到中位 OS（95% CI，38.2 个月 - 未达到）。单药 nivolumab（纳武利尤单抗）和 ipilimumab（伊匹木单抗）组的中位 OS 分别为 37.6 个月（95% CI，29.1–未达到）和 19.9 个月（95% CI，16.9–24.6）。
3.联合用药与伊匹木单抗的 HR死亡率为 0.55（99.5% CI，0.45–0.69；P < .001）；对于 nivolumab（纳武利尤单抗）与 ipilimumab（伊匹木单抗），HR 为 0.65（99.5% CI，0.53–0.80；P < .001）。
e.AE 在联合组中最高，需要仔细监测。纳武利尤单抗组 16.3% 的患者、易普利单抗组 27.3% 的患者和联合组 55% 的患者发生 3 至 4 级治疗相关 AE。治疗中止的最常见原因是两个单药治疗组的疾病进展——49% 的纳武单抗和 65% 的伊匹木单抗。联合组中最常见的停药原因是毒性（38%）。
f.报告了四例与治疗相关的死亡，这些死亡归因于中性粒细胞减少症（纳武单抗组）、结肠穿孔（伊匹木单抗组）、肝坏死和自身免疫性心肌炎（伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗）。
g.对 3 年时与 OS 相关的 PD-L1 表达水平的分析表明，单独的表达水平是 OS 预测性较差的生物标志物。
二.黑色素瘤转移到大脑。在一项开放标签、多中心 II 期试验（ CheckMate 204 [NCT02320058]）[3]中，至少有一个可测量的、未经照射的脑转移的患者有资格接受系统性双重免疫治疗。[4][证据级别：3iiiDiv ] 不需要资格对于立即干预，在研究治疗的 14 天内没有神经系统体征或症状，并且没有使用糖皮质激素。患者之前可能接受过立体定向放射外科手术或切除多达三个脑转移瘤。不需要阳性 PD-L1 表达。
治疗包括每 3 周一次 nivolumab（纳武利尤单抗） (1 mg/kg) 加 ipilimumab（伊匹木单抗） (3 mg/kg)，最多 4 剂，然后每 2 周一次 nivolumab（纳武利尤单抗） (3 mg/kg) 直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要终点是研究者根据 RECIST 标准评估的颅内临床获益率，定义为 CR、PR 或疾病稳定至少 6 个月的患者百分比。美国共有 28 个研究中心招募了 101 名患者，其中 94 人的最短随访时间为 6 个月；关于该人口的数据报告如下。
1.57% 的患者（95% CI，47-68）看到临床获益（在大脑中）；24 名患者（26%）有 CR，28 名患者（30%）有 PR，2 名患者（2%）有持续 6 个月或更长时间的稳定疾病。颅外病变患者的客观缓解率相似（50%），但获得 CR 的患者较少（7%）。
2.亚组分析表明 PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性患者都有反应（20/94 患者的基线状态未知）。
3.94 名患者的中位随访时间为 14 个月。颅内反应的中位时间为 2.3 个月（范围，1.1-10.8），颅外反应的时间为 2.1 个月（范围，1.1-15.0）。
4.神经系统中最常见的任何级别的治疗相关 AE 是头痛（21 名患者 [22%]），其中 3 名患者（3%）有 3 级或 4 级头痛。其他 3 级或 4 级治疗相关的神经系统 AE 4 例为脑水肿（2 例 [2%]）、颅内出血（1 例 [1%]）、外周运动神经病变（1 例 [1%]）和晕厥（1 例 [1%]）。这些 AE 中的每一个都导致治疗中断，并且报告的一例周围运动神经病变是不可逆转的。研究者评估了 1 例死亡与研究治疗相关（5 级免疫相关心肌炎）。
5.33 名患者 (35%) 记录了进展；17 名患者 (18%) 仅发生颅内进展，4 名患者 (4%) 仅发生颅外进展，12 名患者 (13%) 在颅内和颅外部位均有进展。
参考资料：
[1]Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 373 (1): 23-34, 2015.
[2]Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 377 (14): 1345-1356, 2017.
[3]An Investigational Immuno-therapy Study to Evaluate Safety and Effectiveness in Patients With Melanoma That Has Spread to the Brain, Treated With Nivolumab in Combination With Ipilimumab, Followed by Nivolumab by Itself[NCT02320058].
[4]Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al.: Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. N Engl J Med 379 (8): 722-730, 2018.
