不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：信号转导抑制剂联合治疗-BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）。
BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据
a.以前未经处理。一项无交叉的国际双盲 III 期试验 ( COMBI-d [NCT01584648])[1]随机分配 423 名既往未经治疗的患有BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除 IIIC 期或 IV 期黑色素瘤患者接受 dabrafenib（达拉非尼）（150 mg每天口服两次）加曲美替尼（每天口服 2 毫克）或达拉非尼加安慰剂。主要终点是研究者评估的 PFS。该协议包括在主要终点分析时预先指定的 OS 中期分析。患者按基线 LDH 和BRAF基因型进行分层。[2][证据级别：1iDiii ]
1.该组合的中位 PFS 为 9.3 个月，而 dabrafenib（达拉非尼）加安慰剂的中位 PFS 为 8.8 个月。HR死亡或进展为 0.75（95% CI，0.57-0.99；P = .03）。OS 最终分析时的更新数据显示，联合治疗的中位 PFS 为 11.0 个月，而达拉非尼加安慰剂的中位 PFS 为 8.8 个月。PFS 或死亡的 HR 为 0.67（95% CI，0.53–0.84；P = .0004；未针对多项测试进行调整）。[3]
2.对 70% 的事件进行了预先指定的 OS 最终分析。达拉非尼联合曲美替尼组的中位 OS 为 25.1 个月（66% 事件），而达拉非尼联合安慰剂组为 18.7 个月（76% 事件）。HR 为 0.71（95% CI，0.55–0.92；P = 0.01）。
3.据报道，9% 的联合用药患者和 5% 的仅接受 dabrafenib（达拉非尼）治疗的患者永久停用研究药物。
4.组间 3 级至 4 级 AE 的发生率相似：组合发生率为 35%，仅达拉非尼发生率为 37%。联合用药更频繁地发生发热，并且在任一组中立即暂时停止研究药物进行治疗；预防性糖皮质激素可防止反复发作。过度增殖性皮肤事件，包括皮肤SCC，被认为与MAPK通路的反常激活有关，并且在添加MEK抑制剂时发生的频率较低。罕见但严重的AE包括射血分数降低和脉络膜视网膜病变。
b.以前未经处理。一项国际开放标签 III 期试验 ( COMBI-v [NCT01597908])[4]将 704 名先前未经治疗的BRAF V600 突变转移性黑色素瘤患者随机分配接受标准剂量的达拉非尼联合曲美替尼或维莫非尼作为一线治疗治疗。主要终点是OS。[5][证据级别：1iiA ]
1.当最终 288 起事件中有 202 起发生时，计划对 OS 进行中期分析。根据方案，DMSB 对实际事件使用调整后的疗效界限 (222)（疗效的两侧P < .0214 ，无效的P > .2210）。DMSB 建议停止疗效，中期分析被认为是 OS 的最终分析。发布了一项协议修正案，以允许交叉到联合治疗组。
2.联合治疗组共有 100 名患者 (28%) 和维莫非尼组 122 名患者 (35%) 死亡（HR，0.69；95% CI，0.53-0.89；P = .005）。接受维莫非尼治疗的患者的中位 OS 为 17.2 个月；联合治疗组尚未达到中位数。
c.以前未经处理。 在 COMBI-d（双盲）和 COMBI-v（开放标签）试验（如上所述）中随机分配接受 dabrafenib（达拉非尼）加曲美替尼治疗的 563 名患者的汇总分析提供了估计的 5 年结果。 [6] 之后研究中，53%的患者接受了后续治疗；这些患者中有三分之二接受了免疫治疗。
1.中位随访 22 个月（范围 0-76 个月）后，63% 的患者死亡（COMBI-d 为 64%，COMBI-v 为 61%）。
2.估计的 5 年 OS 率为 34%（95% CI，30%-38%），研究者评估的 PFS 率为 19%（95% CI，15%-22%）。
3.109 名患者 (19%) 发生 CR，其 5 年 OS 率为 71% (95% CI, 62%−79%)。
参考资料：
[1]A Study Comparing Trametinib and Dabrafenib Combination Therapy to Dabrafenib Monotherapy in Subjects With BRAF-mutant Melanoma[NCT01584648].
[2]Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 371 (20): 1877-88, 2014.
[3]Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386 (9992): 444-51, 2015.
[4]Dabrafenib Plus Trametinib vs Vemurafenib Alone in Unresectable or Metastatic BRAF V600E / K Cutaneous Melanoma[NCT01597908].
[5]Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al.: Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 372 (1): 30-9, 2015.
[6]Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al.: Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 381 (7): 626-636, 2019.
