不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：信号转导抑制剂联合治疗-BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（康奈非尼联合比美替尼）。
BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（康奈非尼联合比美替尼）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据
以前未经治疗或在一线免疫治疗期间或之后出现进展。 一项国际开放标签 III 期试验 ( COLUMBUS [NCT01909453])[1]将 577 名患有BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的 IIIB、IIIC 或 IV 期黑色素瘤患者以 1:1:1 的比例随机分配接受康奈非尼 (450 mg每天）加比美替尼（45 毫克，每天两次）或康奈非尼单药治疗（每天 300 毫克）或威罗非尼单药治疗（960 毫克，每天两次）。[2,3] 主要终点是组合与维莫非尼的 PFS，评估方法为具有 OS 次要终点的盲 IRC。
1.少数患者（约 5%）曾接受过检查点抑制剂治疗。
2.中位随访时间为 16.6 个月，联合用药的中位PFS为14.9个月（95% CI，11.0-18.5），而维莫非尼组为7.3个月（95% CI，5.6-8.2）。HR进展或死亡为 0.54（95% CI，0.41-0.71；2 侧P < .0001）。
3.OS 次要终点的中位随访时间为 36.8 个月，联合治疗组患者的中位 OS 为 33.6 个月（95% CI，24.4-39.2），而联合治疗组患者的中位 OS 为 16.9 个月（95% CI，14.0-24.5）。接受维莫非尼治疗的患者（HR，0.61；95% CI，0.47–0.79；P < .0001）。联合组 42% 的患者和维莫非尼组 62% 的患者在停用研究药物后接受后续治疗。[2,3][证据级别：1iiA ]
4.联合治疗组 3 至 4 级 AE 的发生率为 58%，而维莫非尼组为 63%。34% 的联合组和 37% 的维莫非尼组发生严重 AE。联合组最常见的AE包括胃肠道症状和 γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 升高、肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高、左心室功能障碍 (8%) 和浆液性视网膜病变 (20%)，多为 1 至 2 级（药物标签中提供了监测指南）。接受维莫非尼治疗的患者出现更多发热和皮肤毒性。联合组中因AE导致的研究药物停药率为15%，而威罗非尼组为17%。没有死亡被认为与治疗有关；联合组中发生了 1 例自杀死亡事件。
参考资料：
[1]Study Comparing Combination of LGX818 Plus MEK162 Versus Vemurafenib and LGX818 Monotherapy in BRAF Mutant Melanoma[NCT01909453].
[2]Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al.: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (5): 603-615, 2018.
[3]Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al.: Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (10): 1315-1327, 2018.
