纳武利尤单抗 的用药指南

IV期膀胱癌一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对IV期膀胱癌（任何T、任何 N、M1疾病患者）的一线治疗方案：免疫疗法（纳武利尤单抗）。免疫疗法（纳武利尤单抗）治疗IV期膀胱癌（任何T、任何 N、M1疾病患者）医学证据a.在一项多中心试验 ( NCT01928394 )[1]中，86 名转移性尿路上皮癌患者在铂类化疗后疾病进展，患者接受了纳武利尤单抗（每2周静脉注射 3 mg/kg）。[2][证据级别：2iD ]1.最短随访时间为 9 个月，中位随访时间为 15 个月，24% 有客观反应，22% 有 3 级或 4 级不良事件。2.最常见的不良事件是脂肪酶或淀粉酶升高、疲劳、皮疹、呼吸困难、淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。b.另一项多中心研究 ( NCT02387996 )[3]纳入了 270 名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者在接受铂类化疗后进展，报告客观缓解率为 20%。[4][证据级别：2iD ]1.以PD-L1表达评价时，PD-L1表达≥5%者客观缓解率为28%；24% 在 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者中；在 PD-L1 表达低于 1% 的患者中为 16%。2.18% 的患者报告了 3 至 4 级不良事件。3.有 3 例与治疗相关的死亡。参考资料：[1]A Study of Nivolumab by Itself or Nivolumab Combined With Ipilimumab in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors[NCT01928394].[2]Sharma P, Callahan MK, Bono P, et al.: Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 17 (11): 1590-1598, 2016.[3]A Study of Nivolumab in Participants With Metastatic or Unresectable Bladder Cancer[NCT02387996].[4]Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, et al.: Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 18 (3): 312-322, 2017.

霍奇金淋巴瘤一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对霍奇金淋巴瘤（复发性成人经典霍奇金淋巴瘤（HL））一线治疗方案：纳武利尤单抗。纳武利尤单抗治疗霍奇金淋巴瘤（复发性成人经典霍奇金淋巴瘤（HL））医学证据一、对接受Nivolumab（纳武利尤单抗）治疗的复发性 HL 患者的研究报告如下：[1-2][证据级别：3iiiDiv ]1.总体缓解率为 65% 至 87%，完全缓解率为 16% 至 28%，对于经过大量预处理的复发患者，持续时间通常超过 1 年。2.Nivolumab（纳武利尤单抗）的患者耐受性良好，可用于在自体或同种异体 SCT 之前实现临床完全缓解。3.Nivolumab（纳武利尤单抗）已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，可在 SCT 复发和之前接触过brentuximab（维布妥昔单抗）后使用。如果患者之前接受过三种不同的治疗，包括 SCT，则纳武单抗也被批准。二、在一项针对 62 名复发或难治性 HL 患者的 I/II 期研究中，nivolumab（纳武利尤单抗）和brentuximab（维布妥昔单抗）的组合耐受性良好（<10% 的患者需要全身性类固醇），客观缓解率为 82%，完全缓解率为 61%率，允许患者进行自体 SCT。[3][证据级别：3iiiDiv ]参考资料：[1]Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al.: PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 372 (4): 311-9, 2015.[2]Armand P, Engert A, Younes A, et al.: Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol 36 (14): 1428-1439, 2018.[3]Herrera AF, Moskowitz AJ, Bartlett NL, et al.: Interim results of brentuximab vedotin in combination with nivolumab in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 131 (11): 1183-1194, 2018.

食管癌一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对食管癌治疗方案：晚期食管鳞状细胞癌（免疫疗法和化学免疫疗法（纳武利尤单抗加氟尿嘧啶和顺铂化疗、纳武利尤单抗加伊匹木单抗或单独化疗））。免疫疗法和化学免疫疗法（纳武利尤单抗加氟尿嘧啶和顺铂化疗、纳武利尤单抗加伊匹木单抗或单独化疗）治疗食管癌医学证据在CheckMate 648试验 (NCT0314315)[1]中，无论肿瘤细胞 PD-L1 表达如何，970 名患有先前未治疗、不可切除的晚期、复发或转移性鳞状细胞癌的成人都被纳入研究。患者被随机分配接受纳武利尤单抗（每 2 周 240 毫克）加氟尿嘧啶和顺铂化疗（每 4 周）、纳武利尤单抗（每 2 周 3 毫克/千克）加伊匹木单抗（每 6 周 1 毫克/千克），或单独化疗。所有组的主要终点是在肿瘤细胞 PD-L1 表达为 1% 或更多的患者中，每个盲法独立中央审查的 OS 和 PFS。[ 2 ]1.在 49% 的患者中观察到 PD-L1 阳性（肿瘤细胞 PD-L1 ≥1%）。接受纳武利尤单抗加化疗的患者中位 OS 为 15.4 个月（95% CI，11.9-19.5；n = 158），接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗的患者为 13.7 个月（95% CI，11.2-17.0；n = 158），以及仅接受化疗的患者为 9.1 个月（95% CI，7.7-10.0；n = 157）。接受纳武利尤单抗联合化疗的患者相应的 HR（与化疗相比）为 0.54（99.5% CI，0.37–0.8；P < .0001），接受纳武利尤单抗联合化疗的患者为 0.64（98.6% CI，0.46–0.9；P < .001）接受了nivolumab（纳武利尤单抗）加ipilimumab（伊匹木单抗）。[2 ][证据级别：1iiA ]2.与化疗相比，在所有随机患者中也观察到中位 OS 有统计学意义的改善，无论 PD-L1 状态如何。接受纳武利尤单抗加化疗的患者中位 OS 为 13.2 个月（95% CI，11.1-15.7；n = 321），接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗的患者为 12.8 个月（95% CI，11.3-15.5；n = 325）和单独接受化疗的患者为 10.7 个月（95% CI，9.4-11.9；n = 324）。接受纳武利尤单抗联合化疗的患者相应的 HR（与化疗相比）为 0.74（99.1% CI，0.58–0.96；P = .0021），而接受纳武利尤单抗联合化疗的患者为 0.78（98.2% CI，0.62–0.98；P = .011）谁接受了纳武利尤单抗加伊匹木单抗。[2 ][证据级别：1iiA ]3.然而，在肿瘤表达低于 1% PD-L1 的患者中，在化疗中加入纳武利尤单抗（n = 329；中位 OS，化疗为 12.2 个月，纳武利尤单抗加化疗为 12 个月）或纳武利尤单抗与伊匹木单抗的组合（n = 330；中位 OS，化疗为 12.2 个月，纳武利尤单抗加伊匹木单抗为 12 个月）。4.接受纳武利尤单抗联合化疗的 147 名患者（47%）、接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的 102 名患者（32%）和仅接受化疗的 108 名患者（36%）发生了 3 级或更高级别的不良事件。没有观察到新的安全信号。参考资料：[1]A Study to Evaluate Efficacy in Subjects With Esophageal Cancer Treated With Nivolumab and Ipilimumab or Nivolumab Combined With Fluorouracil Plus Cisplatin Versus Fluorouracil Plus Cisplatin[NCT0314315].[2]Chau I, Doki Y, Ajani JA, et al.: Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) or NIVO plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): first results of the CheckMate 648 study. [Abstract] J Clin Oncol 39 (18) (suppl): A-LBA4001, 2021.

食管癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对食管癌治疗方案：辅助治疗（纳武利尤单抗）。辅助治疗（纳武利尤单抗）治疗食管癌医学证据一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验在 794 名食管或胃食管交界处癌患者中评估了检查点抑制剂作为辅助治疗的效果。包括接受新辅助放化疗且有残留病理疾病的体能状态为 0 或 1 且 R0 期 II 或 III 期疾病的成人。患者以 2:1 的比例随机分配接受纳武利尤单抗（每 2 周 240 毫克，共 16 周），随后接受纳武利尤单抗（每 4 周 480 毫克）（532 名患者）或匹配安慰剂（262 名患者）。无论程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达如何，患者都被纳入研究。试验干预期的最长持续时间为 1 年。主要终点是 DFS。中位随访时间为 24.4 个月。[1][证据级别：1iiDii ]1.接受纳武利尤单抗治疗的患者中位 DFS 为 22.4 个月（95% CI，16.6-34.0），而接受安慰剂治疗的患者为 11.0 个月（95% CI，8.3-14.3）。疾病复发或死亡的 HR 为 0.69（96.4% CI，0.56-0.86；P < .001）。2.根据组织学类型在预先指定的亚组中评估中位 DFS。在腺癌患者中，接受纳武利尤单抗治疗的 376 名患者的中位 DFS 为 19.4 个月（95% CI，15.9-29.4），而接受安慰剂的 187 名患者为 11.1 个月（95% CI，8.3-16.8）；疾病复发或死亡的 HR 为 0.75（95% CI，0.59-0.96）。在鳞状细胞癌患者中，接受纳武利尤单抗治疗的 155 名患者的中位 DFS 为 29.7 个月（95% CI，14.4 至不可估计），而接受纳武利尤单抗治疗的 75 名患者的中位 DFS 为 11 个月（95% CI，7.6-17.8）安慰剂；疾病复发或死亡的 HR 为 0.61（95% CI，0.42-0.88）。3.在570名肿瘤表达低于 1% PD-L1 的患者（HR，0.73 [95% CI，0.57-0.92]）和 129 名肿瘤表达 1% 或更多的患者之间，疾病复发或死亡的 HR 非常接近。 PD-L1（HR，0.75 [95% CI，0.45–1.24]）。4.纳武利尤单抗组 532 名患者中的 183 名（34%）和安慰剂组 260 名患者中的 84 名（32%）发生了任何原因的 3 级或 4 级不良事件，任何级别的严重不良事件发生在 30%每组患者（纳武利尤单抗：532 人中的 158 人；安慰剂：260 人中的 78 人）。研究人员认为与试验方案相关的不良事件在纳武利尤单抗组中比安慰剂组更常见，包括 3 级或 4 级事件（纳武利尤单抗：532 名患者中的 71 名 [13%]；安慰剂：260 名患者中的 15 名 [6 %]）和导致治疗停止的事件（纳武利尤单抗：532 名患者中的 48 名 [9%]；安慰剂：260 名患者中的 8 名 [3%]）。5.本研究未报告OS数据。鉴于在食管癌患者放化疗和手术后使用纳武利尤单抗的积极结果，一项正在进行的研究将确定检查点抑制剂治疗的辅助使用是否可以改善未经手术接受根治性放化疗的患者的预后（ KEYNOTE -975 [NCT04210115] ）[2]。研究还评估了接受围手术期化疗但不接受放射治疗的患者的潜在益处（例如， KEYNOTE -585 [NCT03221426]）[3]。 [4]参考资料：[1]Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al.: Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med 384 (13): 1191-1203, 2021.[2]Study of Pembrolizumab (MK-3475) Versus Placebo in Participants With Esophageal Carcinoma Who Are Receiving Chemotherapy and Radiation Therapy (MK-3475-975 / KEYNOTE-975)[NCT04210115].[3]Study of Pembrolizumab (MK-3475) Plus Chemotherapy Versus Placebo Plus Chemotherapy in Participants With Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma (MK-3475-585 / KEYNOTE-585)[NCT03221426].[4]Ilson DH: Adjuvant Nivolumab in Esophageal Cancer - A New Standard of Care. N Engl J Med 384 (13): 1269-1271, 2021.

Ⅳ期和复发性肾细胞癌二线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性肾细胞癌二线治疗方案：免疫疗法（免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗））。免疫疗法（免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗））治疗Ⅳ期和复发性肾细胞癌医学证据a.一项 II 期试验显示，Nivolumab（纳武利尤单抗）的结果令人鼓舞，并且没有剂量反应，其剂量为 0.3 mg/kg、2 mg/kg 或 10 mg/kg，每 3 周给药一次。 [1]1.中位生存期为 25.5 个月（每 3 周给药 2 mg/kg 的剂量）和 24.7 个月（每 3 周给药 10 mg/kg 的剂量）。b.一项随机对照试验比较了每 2 周 3 mg/kg 剂量的nivolumab（纳武利尤单抗）与每天 10 mg 剂量的依维莫司。 [2] 该试验随机分配了 821 名转移性肾细胞癌和透明细胞成分的患者，这些患者之前曾接受过一种或两种抗血管生成方案。2.纳武利尤单抗的客观缓解率为 25%，而依维莫司为 5%（P < .001）。3.纳武利尤单抗的中位治疗持续时间为 5.5 个月，而依维莫司为 3.7 个月，PFS 没有显着差异（中位 PFS，纳武利尤单抗为 4.6 个月，依维莫司为 4.4 个月）。4.然而，纳武利尤单抗的 OS 显着延长（中位 OS，25.0 个月对比 19.6 个月；HR，0.73；98.5% CI，0.57–0.93）。[2]目前尚不清楚 III 期试验中使用的每2周3mg/kg的剂量是否比 II 期试验中使用的每 3 周 2 mg/kg 的剂量有任何优势；然而，后一种剂量可以节省大量成本。参考资料：[1]Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, et al.: Nivolumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol 33 (13): 1430-7, 2015.[2]Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al.: Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 373 (19): 1803-13, 2015.

Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性肾细胞癌一线治疗方案：免疫疗法（免疫检查点抑制剂（伊匹木单抗加纳武利尤单抗））。免疫疗法（免疫检查点抑制剂（伊匹木单抗加纳武利尤单抗））治疗Ⅳ期和复发性肾细胞癌医学证据一项随机对照试验比较了这两种药物与舒尼替尼的组合。Nivolumab（纳武利尤单抗）(3 mg/kg) 和 ipilimumab（伊匹木单抗）(1 mg/kg) 每 3 周给药 4 剂，随后每2周维持nivolumab（纳武利尤单抗）(3 mg/kg)。在重复的6周周期的前4周，每天一次给予舒尼替尼50mg的剂量（即每个周期包括 4 周服用药物，然后休息 2 周）。治疗一直持续到疾病进展，除非不良事件或撤回同意导致停药。共同主要终点是中危或低危疾病患者的 OS、PFS 和客观缓解率。值得注意的是，由于存在三个主要终点，因此0.05的整体 alpha 水平被划分为三个终点。这意味着P显着性的临界值是响应率的 0.001、PFS的0.009和OS的 0.04。该试验招募了1,096名患者，其中847名患者患有中危或低危疾病。1.中危和低危患者的中位随访时间为 25.2 个月，ipilimumab-nivolumab（伊匹木单抗加纳武利尤单抗）组的 18 个月 OS 率为 75%，而舒尼替尼组为 60%。在中危和低危患者中，HR死亡率为 0.63（99.8% CI，0.44-0.89；P < .001）。2.PFS无统计学差异。中危和低危患者的中位 PFS 为 ipilimumab-nivolumab（伊匹木单抗加纳武利尤单抗）11.6 个月，而舒尼替尼为 8.4 个月（HR，0.82；99.1% CI，0.64-1.05）。2.ipilimumab-nivolumab（伊匹木单抗加纳武利尤单抗）的客观缓解率高于舒尼替尼（42% 对 27%，P < .001）。在 ipilimumab-nivolumab（伊匹木单抗加纳武利尤单抗）组中，40 名患者 (9%) 获得完全缓解，而在舒尼替尼组中为 5 名患者 (1%)。

Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：免疫疗法-二线免疫治疗（纳武利尤单抗和伊匹木单抗）。二线免疫治疗（纳武利尤单抗和伊匹木单抗）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据CheckMate-142 (NCT02060188)[1]是一项多中心、开放标签、II 期试验，其队列针对患有复发或转移性 dMMR 和/或 MSI-H 结直肠癌的患者，这些患者已经进展、不能耐受或拒绝至少一条线化疗（包括 5-FU 和奥沙利铂和/或伊立替康）。该试验招募了 119 名患者，他们每3周接受四剂纳武利尤单抗 (3 mg/kg) 和伊匹木单抗 (1 mg/kg)（诱导），然后每 2 周接受纳武利尤单抗（3 mg/kg IV）（维持）。主要终点是客观反应率。 [2]1.客观缓解率为 55%（95% CI，45.2%–63.8%）。2.在出现反应的患者中，83% 的反应持续时间超过 6 个月。3.32% 的患者发生 3 至 4 级治疗相关不良事件。参考资料：[1]An Investigational Immuno-therapy Study of Nivolumab, and Nivolumab in Combination With Other Anti-cancer Drugs, in Colon Cancer That Has Come Back or Has Spread[NCT02060188].[2]Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al.: Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 18 (9): 1182-1191, 2017.

Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：免疫疗法-二线免疫治疗（纳武利尤单抗）。二线免疫治疗（纳武利尤单抗）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据在CheckMate-142试验 (NCT02060188)[1]中，74 名既往接受过治疗的 dMMR/MSI-H 结直肠癌患者参加了一项开放标签、单臂、II 期研究，接受Nivolumab（纳武利尤单抗）（每2周 3 mg/kg）。主要终点是根据 RECIST 1.1 的客观反应。[2]1.客观缓解率为 31.1%（95% CI，20.8%–42.9%）。2.21% 的患者发生 3 至 4 级治疗相关不良事件。参考资料：[1]An Investigational Immuno-therapy Study of Nivolumab, and Nivolumab in Combination With Other Anti-cancer Drugs, in Colon Cancer That Has Come Back or Has Spread[NCT02060188].[2]Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al.: Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 18 (9): 1182-1191, 2017.

Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：免疫疗法-一线免疫治疗（纳武利尤单抗和伊匹木单抗）。一线免疫治疗（纳武利尤单抗和伊匹木单抗）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据在 II 期单组队列中，多中心CheckMate-142研究 (NCT02060188)[1]以摘要形式呈现，45 名未接受过治疗的 MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者接受了Nivolumab（纳武利尤单抗）（每 2 周 3 mg/kg）和伊匹木单抗（每 6 周 1 mg/kg）。主要终点是客观反应率。[2]1.所有入组患者的客观缓解率为 69%，KRAS突变患者的客观缓解率为 80%（n = 10）。[2][证据级别：3iiiD ]2.在 2 年的临床随访中，中位 PFS 和 OS 尚未达到。参考资料：[1]An Investigational Immuno-therapy Study of Nivolumab, and Nivolumab in Combination With Other Anti-cancer Drugs, in Colon Cancer That Has Come Back or Has Spread[NCT02060188].[2]Lenz H, Lonardi S, Zagonel V, et al.: Subgroup analyses of patients (pts) with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with nivolumab (NIVO) plus low-dose ipilimumab (IPI) as first-line (1L) therapy: two-year clinical update. [Abstract] J Clin Oncol 39 (3) (suppl): A-58, 2021. 

Ⅳ期和复发性结肠癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性结肠癌的治疗方案：二线免疫治疗（纳武利尤单抗和伊匹木单抗）。二线免疫治疗（纳武利尤单抗和伊匹木单抗）治疗Ⅳ期和复发性结肠癌医学证据CheckMate-142 (NCT02060188)[1]是一项多中心、开放标签、II 期试验，其队列针对患有复发或转移性 dMMR 和/或 MSI-H 结直肠癌的患者，这些患者已经进展、不能耐受或拒绝至少一条线化疗（包括 5-FU 和奥沙利铂和/或伊立替康）。该试验招募了 119 名患者，他们每 3 周接受四剂纳武利尤单抗 (3 mg/kg) 和伊匹木单抗 (1 mg/kg)（诱导），然后每 2 周接受纳武利尤单抗（3 mg/kg IV）（维持）。主要终点是客观反应率。[2]1.客观缓解率为 55%（95% CI，45.2%–63.8%）。2.在出现反应的患者中，83% 的反应持续时间超过 6 个月。3.32% 的患者发生3至4级治疗相关不良事件。参考资料：[1]An Investigational Immuno-therapy Study of Nivolumab, and Nivolumab in Combination With Other Anti-cancer Drugs, in Colon Cancer That Has Come Back or Has Spread[NCT02060188].[2]Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al.: Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 18 (9): 1182-1191, 2017.