贝伐珠单抗 的用药指南

Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对Ⅳ期和复发性直肠癌一线治疗方案：全身治疗（贝伐珠单抗）。全身治疗（贝伐珠单抗）治疗Ⅳ期和复发性直肠癌医学证据a.贝伐珠单抗获批后，对 BICC-C 试验进行了修订，另外 117 名患者被随机分配接受 FOLFIRI/贝伐单抗或 mIFL/贝伐珠单抗[1] 。1.尽管PFS的主要终点没有显着差异，但接受 FOLFIRI/贝伐珠单抗治疗的患者的 OS 明显更好（28.0 个月 vs. 19.2 个月；P = .037；死亡 HR，1.79；95% CI，1.12-2.88）。b.在 Hurwitz 研究中，先前未经治疗的转移性结直肠癌患者被随机分配至 IFL 或 IFL/贝伐珠单抗。 [2]1.随机分配到 IFL/贝伐珠单抗组的患者的 PFS 显着改善（IFL/贝伐珠单抗组为 10.6 个月，而 IFL/安慰剂组为 6.2 个月；HR疾病进展，0.54；P < .001）和 OS（20.3 IFL/贝伐珠单抗组为 15.6 个月，而 IFL/安慰剂组为 15.6 个月；HR死亡，0.66；P < .001)。[2]c.尽管缺乏直接数据，但在标准实践中，根据 NCCTG-N9741 的结果，将贝伐珠单抗作为标准一线方案添加到 FOLFOX。[3] 随后，在一项随机 III 期研究中，1,401 名未经治疗的 IV 期患者结直肠癌以 2 × 2 因子设计随机分配至 CAPOX 与 FOLFOX4，然后分配至贝伐珠单抗与安慰剂。PFS 是主要终点。[4][证据级别：1iiDiii ]1.接受贝伐珠单抗的患者的中位 PFS 为 9.4 个月，接受安慰剂的患者为 8.0 个月（HR，0.83；97.5% CI，0.72-0.95；P = .0023）。2.接受贝伐珠单抗的患者的中位 OS 为 21.3 个月，接受安慰剂的患者为 19.9 个月（HR，0.89；97.5% CI，0.76-1.03；P = .077）。3.包含 CAPOX 的合并组的中位 PFS（意向治疗分析）为 8.0 个月，而包含 FOLFOX4 的组为 8.5 个月（HR，1.04；97.5% CI，0.93-1.16），上限为97.5% CI 低于预定的非劣效性界限 1.23。[4,5]4.贝伐珠单抗对 OS 的影响可能低于最初的 Hurwitz 研究。d.东部肿瘤协作组的研究人员将 5-FU/LV 和伊立替康治疗进展的患者随机分配到 FOLFOX 或 FOLFOX/贝伐珠单抗组。1.与仅分配至 FOLFOX 组的患者（7.43 个月对比 4.7 个月；HR，0.61；P < .0001）和 OS（12.9 个月对比 10.8 个月；HR， 0.75；P = .0011).[ 6][证据级别：1iiA ]参考资料：[1]Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al.: Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 25 (30): 4779-86, 2007.[2]Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al.: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350 (23): 2335-42, 2004. [3]Sanoff HK, Sargent DJ, Campbell ME, et al.: Five-year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741. J Clin Oncol 26 (35): 5721-7, 2008.[4]Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al.: Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 26 (12): 2013-9, 2008.[5]Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al.: Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26 (12): 2006-12, 2008.[6]Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al.: High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-2, 1s, 2005.

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：铂类难治性或铂类耐药性复发-单独使用贝伐珠单抗。单独使用贝伐珠单抗治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据三项 II 期研究显示了这种抗体对血管内皮生长因子的活性。a.第一项研究 ( GOG-0170D )[1]包括 62 名仅接受过一到两次治疗的患者。由于在一线治疗后的初始间隔为 12 个月或更长时间，最后这些患者接受了一种额外的基于铂的治疗方案，并且还必须具有 0 或 1 的体能状态。[2] 患者接受的剂量为 15 mg/每 21 天公斤。1.有 2 例完全缓解和 11 例部分缓解，中位 PFS 为 4.7 个月，OS为17个月。在铂敏感和铂抗性亚群中都注意到了这种活性。b.第二项研究仅包括使用相同剂量方案的铂类耐药疾病患者。1.该研究因 44 名患者中有 5 名出现肠穿孔而停止，其中一名是致命的；已观察到七种部分反应。[3] 这种增加的肠穿孔风险与之前的三种或多种治疗有关。[4-5] [证据级别：3iiiDii ]c.第三项研究 ( CCC-PHII-45 )[6]包括 70 名患者，他们每天接受 50 mg 口服环磷酰胺，以及贝伐单抗（10 mg/kg q 2 周）。1.17 例患者出现部分缓解，4 例患者出现肠穿孔。[7]参考资料：[1]Bevacizumab in Treating Patients With Persistent or Recurrent Ovarian Epithelial Cancer or Primary Peritoneal Cancer[NCT00022659].[2]Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al.: Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 25 (33): 5165-71, 2007.[3]Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al.: Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 25 (33): 5180-6, 2007.[4]Vasey PA, McMahon L, Paul J, et al.: A phase II trial of capecitabine (Xeloda) in recurrent ovarian cancer. Br J Cancer 89 (10): 1843-8, 2003. [5]Kaye SB: Bevacizumab for the treatment of epithelial ovarian cancer: will this be its finest hour? J Clin Oncol 25 (33): 5150-2, 2007.[6]Bevacizumab and Low-Dose Cyclophosphamide in Treating Patients With Recurrent Ovarian Epithelial or Primary Peritoneal Cancer[NCT00072566].[7]Garcia AA, Hirte H, Fleming G, et al.: Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the California, Chicago, and Princess Margaret Hospital phase II consortia. J Clin Oncol 26 (1): 76-82, 2008.

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：铂类难治性或铂类耐药性复发-化疗加或不加贝伐珠单抗。化疗加或不加贝伐珠单抗治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据Avastin 用于铂类耐药的上皮性卵巢癌 ( AURELIA [NCT00976911])[1]试验是一项开放标签的随机试验，旨在评估在铂类耐药复发性卵巢癌患者的标准化疗中添加贝伐珠单抗的效果。 [2] 符合条件患者患有铂类耐药疾病（完成一个方案后 6 个月内进展）并且之前的方案不超过两个。铂类难治性疾病患者（在接受含铂方案期间疾病进展的患者）和有肠道受累临床或放射学迹象的患者不合格。根据医生的偏好，患者被开出以下三种化疗方案之一：1.聚乙二醇化脂质体多柔比星 40 mg/m 2在第 1 天静脉注射，每 4 周一次。2.紫杉醇 80 mg/m 2在第 1、8、15 和 22 天静脉注射，每 4 周一次。3.拓扑替康 4 mg/m 2在第 1、8 和 15 天静脉注射，每 4 周一次；或 1.25 mg/m 2静脉注射，每 3 周第 1 天至第 5 天。然后，患者被随机分配接受单独化疗或贝伐珠单抗化疗（每 2 周 10 mg/kg，如果采用 3 周给药方案，则每 3 周 15 mg/kg）。对于仅化疗组的患者，在进展时允许交叉使用含贝伐珠单抗的方案。PFS 是主要结果，反应率、OS、安全性和生活质量用作次要终点。入组包括 361 名患者，仅化疗组的中位随访时间为 13.9 个月，化疗加贝伐珠单抗组的中位随访时间为 13.0 个月。1.贝伐珠单抗组患者的 PFS 更长（HR，0.48；95% CI，0.38 至 0.60）；单独化疗组的中位 PFS 为 3.4 个月，而化疗加贝伐珠单抗组为 6.7 个月。2.单独化疗组的客观缓解率为 12.6%，而化疗加贝伐珠单抗组的客观缓解率为 30.9%。3.方案之间的 OS 没有统计学上的显着差异（单独化疗 13.3 个月与化疗加贝伐珠单抗 16.6 个月）。4.与仅化疗组的患者相比，化疗加贝伐珠单抗组的患者高血压和蛋白尿的发生率增加。5.接受化疗加贝伐珠单抗的患者中有 2% 发生 GI 穿孔，这反映了该研究严格的排除标准。6.研究的生活质量部分的主要终点是在方案的第 8 周至第 9 周对化疗加化疗患者的评估模块的腹部和胃肠道症状部分的 15% 或更大的绝对改善。贝伐珠单抗组。[3][证据级别：1iC ]该研究使用了欧洲癌症研究和治疗组织卵巢癌模块 28 和癌症治疗功能评估 - 卵巢癌症状指数在基线和每8 至 9 周直至疾病进展。尽管研究设计存在一些局限性，[4] 与基线相比，化疗加贝伐珠单抗组的更多患者的 GI 评分提高了 15% 或更多。对于化疗加贝伐珠单抗组，115 名患者中有 34 名（29.6%）表现出改善，而 118 名患者中有 15 名（12.7%）在单独化疗组中表现出改善（差异，16.9%；95% CI，6.1%– 27.6%；P = .002）。这些研究证实了在卵巢癌化疗中加入贝伐珠单抗可以改善 PFS。在 OCEANS 试验中，进展的 HR 甚至比一线试验更为突出，当贝伐珠单抗-化疗组合延长至超过 6 个周期直至进展时，观察到了显着效果。总之，贝伐珠单抗在铂敏感和铂耐药复发的相对风险和 PFS 率方面取得的改善一直高于单独化疗所取得的改善。然而，必须考虑贝伐珠单抗相关的毒性作用。参考资料：[1]AURELIA: A Study of Avastin (Bevacizumab) Added to Chemotherapy in Patients With Platinum-resistant Ovarian Cancer[NCT00976911].[2]Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al.: Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 32 (13): 1302-8, 2014.[3]Stockler MR, Hilpert F, Friedlander M, et al.: Patient-reported outcome results from the open-label phase III AURELIA trial evaluating bevacizumab-containing therapy for platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 32 (13): 1309-16, 2014.[4]Liu JF, Cannistra SA: Emerging role for bevacizumab in combination with chemotherapy for patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 32 (13): 1287-9, 2014.. 

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：铂敏感复发-贝伐珠单抗、其他靶向药物和聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂联合或不联合化疗-贝伐珠单抗加聚乙二醇化脂质体阿霉素/卡铂与贝伐珠单抗加吉西他滨/卡铂。贝伐珠单抗加聚乙二醇化脂质体阿霉素/卡铂与贝伐珠单抗加吉西他滨/卡铂治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据有关使用吉西他滨/卡铂的临床试验结果，请参阅表 [1 ,2] 两种比较剂的不良事件不同，但严重的不良事件在聚乙二醇化脂质体阿霉素/卡铂组中为 10%，在吉西他滨/卡铂组中为 9%。具体而言，可能与贝伐珠单抗有关的高血压危象发生在5名接受聚乙二醇化脂质体多柔比星/卡铂后的患者和 3 名接受吉西他滨/卡铂后的患者中。参考资料：[1]Pfisterer J, Shannon CM, Baumann K, et al.: Bevacizumab and platinum-based combinations for recurrent ovarian cancer: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (5): 699-709, 2020.[2]Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al.: OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 30 (17): 2039-45, 2012.

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：铂敏感复发-贝伐珠单抗、其他靶向药物和聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂联合或不联合化疗-卡铂或卡铂双联制剂中添加贝伐珠单抗。卡铂或卡铂双联制剂中添加贝伐珠单抗治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据a.NRG 肿瘤学小组或国家临床试验网络小组是国家外科辅助乳腺和肠道项目、放射治疗肿瘤学小组和 GOG 的联合研究工作 ( GOG-0213 [NCT00565851])[1]评估了手术减瘤和在对铂敏感的卵巢癌复发女性中增加贝伐珠单抗诱导和维持治疗。[2][证据级别：1iiA ] GOG-0213 的非手术部分具有 81% 的功效，真实 HR 为 0.75；它从 2007 年 12 月到 2011 年 8 月招募了 674 名女性，发表的分析是在中位随访超过 4 年后进行的。1.OS 没有显着差异：37.3 个月（95% CI，32.6-39.7）与 42.2 个月（95% CI，37.7-46.2）。2.中位 PFS 的次要终点显着支持加用贝伐单抗：单独化疗为 10.4 个月（95% CI，9.7-11）与 13.8 个月（95% CI，13.0-14.7）。3.贝伐珠单抗（15 mg/kg q 3 周）与化疗及其在维持治疗中的使用导致过多的 3 级和 4 级不良事件（单独化疗 8% 对 30%）、任何出血（12% 对 42%）和任何高血压（3% 对 41%）。b.在一项开放标签、随机、III 期试验 ( MITO16b/MANGO-OV2/ENGOT-ov17 [NCT01802749])[3]中，研究人员招募了 406 名在接受一线铂类治疗至少 6 个月后首次复发或进展的患者，包括诱导或维持期间的贝伐单抗。[4]该试验比较了卡铂双药联合或不联合贝伐珠单抗作为铂敏感复发患者的标准治疗。每个双药的给药方案各不相同，所有贝伐珠单抗均以 5 mg/kg/周的剂量率给药。21 名患者接受了卡铂/紫杉醇治疗，22 名患者接受了卡铂/紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗；99 名患者接受了顺铂/吉西他滨，98 名患者接受了顺铂/吉西他滨加贝伐珠单抗；83 名患者接受了聚乙二醇化脂质体阿霉素，83 名患者接受了聚乙二醇化脂质体阿霉素加贝伐珠单抗。该研究在 2013 年 12 月至 2016 年 11 月期间招募了患者。主要终点是研究者评估的 PFS，旨在将复发的 HR 降低至 0.67（90% 功效和双尾检验，α = .05）。1.标准化疗组患者的中位 PFS 为 8.8 个月（95% CI，8.4-9.3），而化疗加贝伐珠单抗组患者的中位 PFS 为 11.8 个月（HR，0.51；95% CI，10.8-12.9）。 [4][证据级别：1iiDiii ]2.两组的 OS 没有差异：标准组患者的中位 OS 为 27.1 个月，而化疗加贝伐珠单抗组患者的中位 OS 为 26.7 个月。3.客观缓解率分析确定，标准组 143 名患者中的 71 名和化疗加贝伐珠单抗组 130 名患者中的 90 名有完全或部分缓解。4.安全人群包括标准组的 200 名患者和化疗加贝伐珠单抗组的 201 名患者。两组均记录了许多严重不良事件：标准组 41 名患者发生 61 次事件，化疗加贝伐珠单抗组 52 名患者发生 76 次事件。5.高血压是主要的不良事件。在标准组中，93% 的患者出现高血压：166 名患者出现 1 级或 2 级高血压，20 名患者出现 3 级高血压。在化疗加贝伐珠单抗组中，98% 的患者出现高血压：139 名患者出现 1 级或 2 级高血压，58 名患者出现 3 级高血压。6.对于化疗加贝伐珠单抗组的患者，蛋白尿和鼻出血也是突出的 1 级或 2 级不良事件。该研究表明，加入贝伐珠单抗改善了 PFS，但并未带来任何 OS 益处，并且与毒性增加有关。该研究先于 PARP 抑制剂纳入铂敏感复发患者的 III 期试验。在本研究中对BRCA突变患者的子集分析中，标准组中只有 23 名患者和化疗加贝伐珠单抗组中的 30 名患者记录了有害突变。这些细节强调了在本研究期间和之后发生的靶向治疗的演变。参考资料：[1]Carboplatin, Paclitaxel and Gemcitabine Hydrochloride with or without Bevacizumab after Surgery in Treating Patients with Recurrent Ovarian, Epithelial, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer[NCT00565851].[2]Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, et al.: Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (6): 779-791, 2017.[3]Bevacizumab Beyond Progression in Platinum Sensitive Ovarian Cancer (MITO16MANGO2b)[NCT01802749].[4]Pignata S, Lorusso D, Joly F, et al.: Carboplatin-based doublet plus bevacizumab beyond progression versus carboplatin-based doublet alone in patients with platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (2): 267-276, 2021. 

复发性或持续性卵巢上皮癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)发表了对复发性或持续性卵巢上皮癌患者的治疗方案：铂敏感复发-贝伐珠单抗、其他靶向药物和聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂联合或不联合化疗-贝伐珠单抗与吉西他滨/卡铂。贝伐珠单抗与吉西他滨/卡铂治疗复发性或持续性卵巢上皮癌医学证据比较化疗和抗血管生成治疗在铂敏感复发性疾病中的疗效和安全性的卵巢癌研究 ( OCEANS [NCT00434642])[1]评估了贝伐珠单抗在治疗铂敏感复发中的作用（参见表 8中的其他试验）环境）。在这项双盲、安慰剂对照、化疗（吉西他滨加卡铂）联合或不联合贝伐珠单抗治疗复发性卵巢上皮癌、FTC 或 PPC 的 III 期试验中，242 名患者被随机分配到每组。与一线研究相比，在有反应的患者中允许治疗持续超过 6 个至 10 个周期，但没有维持治疗。 [2]1.当额外的生存数据变得成熟时，将出现后续分析；然而，在发表时，中位OS的差异并不明显，31% 的患者发生从安慰剂到贝伐珠单抗的交叉治疗。2.接受贝伐珠单抗的患者的中位 PFS 为 12.4 个月，而接受安慰剂的患者为 8.4 个月。3.与安慰剂相比，贝伐珠单抗对贝伐单抗组患者疾病进展影响的 HR 为 0.484（95% CI，0.388-0.605；P < .0001）。4.与贝伐珠单抗联合使用时，对化疗的客观反应增加（78.5% 对 57.4%；P < .0001）。5.贝伐珠单抗相关的毒性如高血压和蛋白尿比一线试验更为突出，但令人担忧的安全问题如胃肠道穿孔并未在研究期间发生。6.因不良事件而停止治疗的贝伐珠单抗更为常见（n = 55 vs. n = 12 安慰剂），但更少的患者因疾病进展而停止治疗（n = 104 贝伐单抗 vs. n = 160 安慰剂）。参考资料：[1]A Study of Carboplatin and Gemcitabine Plus Bevacizumab in Patients With Ovary, Peritoneal, or Fallopian Tube Carcinoma (OCEANS)[NCT00434642].[2]Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al.: OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 30 (17): 2039-45, 2012. 

晚期卵巢上皮癌一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI) 发表了对晚期卵巢上皮癌标准一线治疗方案：铂类化疗之前或之后的手术，以及在诱导和/或巩固治疗中加入贝伐珠单抗（手术后化疗和贝伐单抗）。两项 III 期试验GOG-0218 [NCT00262847][1]和ICON7[NCT00483782][2]评估了贝伐单抗在手术细胞减灭术后卵巢上皮癌一线治疗中的作用。 [3,4]当贝伐珠单抗加入初始化疗并每3周持续16和12个额外周期时，PFS适度改善，作为维持期。手术后化疗和贝伐珠单抗治疗晚期卵巢上皮癌医学证据a.GOG-0218 是一项双盲、随机、对照试验，包括1,873名III或IV期疾病的女性，她们都接受了化疗——卡铂 (AUC, 6) 和紫杉​​醇 (175 mg/m 2六个周期)。40% 的女性患有次优切除的 III 期疾病，26% 的女性患有 IV期疾病。该研究的主要终点是PFS。[3][证据级别：1iDiii ] 参与者被随机分配接受以下各项：1.化疗加安慰剂（周期 2-22）（对照组）。2.化疗加贝伐珠单抗（15 mg/kg 周期 2-6），然后是安慰剂（周期 7-22）（贝伐珠单抗起始组）。3.化疗加贝伐珠单抗（15 mg/kg 周期 2-22）（贝伐珠单抗全组）。试验结果表明：1.对照组和贝伐珠单抗起始组之间的 PFS 没有差异。2.与对照组相比（14.1 个月对 10.3 个月），贝伐珠单抗全组的 PFS显著增加，贝伐珠单抗全组的 HR疾病进展 或死亡为 0.717（95% CI，0.625 –0.824；P < .001)。3.对照组的中位 OS 为 39.3 个月，贝伐珠单抗初始组为 38.7 个月，贝伐珠单抗全程组为 39.7 个月。4.三组之间的生活质量没有差异。贝伐珠单抗组2级或更高级别的高血压比安慰剂组更常见。5.贝伐珠单抗整个治疗组（607 人中有 10 人，2.3%）比对照组（601 人中有 6 人，1.0%）有更多的治疗相关死亡。b.ICON7 将初始手术后的 1,528 名女性随机分配到化疗组——卡铂（AUC，5或 6）加紫杉醇（175 mg/m 2六个周期）或化疗加贝伐单抗（7.5 mg/kg 六个周期），然后是贝伐珠单抗单独进行额外的12个周期。9% 的患者患有早期高级别肿瘤；70% 患有IIIC或IV期疾病；26% 在开始化疗前有超过1cm的残留肿瘤。PFS 是主要的结局指标。[4][证据级别：1iiDiii ]a.对照组的中位 PFS 为 17.3 个月，贝伐单抗组为 19 个月。贝伐珠单抗组的HR疾病进展 或死亡为 0.81（95% CI，0.70-0.94； P = .004）。b.贝伐珠单抗组3级或更高级别的不良事件更常见，出血、高血压（2 级或更高级别）、血栓栓塞事件（3 级或更高级别）和胃肠道穿孔增加。c.两组的生活质量没有差异。d.2015 年，ICON7 作者报告了更新的生存分析。 [5]1.标准化疗患者的 44.6 个月 (95% CI, 43.2–45.9) 与接受贝伐珠单抗化疗诱导，然后完成 1 年的贝伐珠单抗维持治疗的患者的 45.5 个月 (44.2–46.7) 没有显着差异（log-等级P = .85）。在贝伐珠单抗首次在铂类耐药环境中获得批准后，这两项研究支持美国食品和药物管理局 (FDA) 在一线环境中批准贝伐单抗，无论是在诱导期间还是作为巩固治疗（AURELIA [NCT00976911][6]试验）。参考资料：[1]Carboplatin and Paclitaxel With or Without Bevacizumab in Treating Patients With Stage III or Stage IV Ovarian Epithelial, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer[NCT00262847].[2]Carboplatin and Paclitaxel With or Without Bevacizumab in Treating Patients With Newly Diagnosed Ovarian Epithelial Cancer, Fallopian Tube Cancer, or Primary Peritoneal Cavity Cancer[NCT00483782].[3]Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al.: Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 365 (26): 2473-83, 2011.[4]Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al.: A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 365 (26): 2484-96, 2011.[5]Oza AM, Cook AD, Pfisterer J, et al.: Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 16 (8): 928-36, 2015.[6]AURELIA: A Study of Avastin (Bevacizumab) Added to Chemotherapy in Patients With Platinum-resistant Ovarian Cancer[NCT00976911].

贝伐珠单抗（Bevacizumab、Avastin）贝伐珠单抗（Bevacizumab、Avastin）是由罗氏（Roche）研发的一款人源化单克隆抗体IgG1，是一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。Avastin（贝伐珠单抗）于2004年获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，可靶向的与肿瘤血管内皮生长因子结合，抑制肿瘤血管生成，从而将肿瘤的给养切断，达到阻止肿瘤生长的目的。制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶适应证：1.贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。2.贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。合理用药要点：1.转移性结直肠癌患者的一、二线治疗，可选择贝伐珠单抗+化疗。2.一线接受含贝伐珠单抗方案治疗疾病控制后，随后给予贝伐珠单抗+氟尿嘧啶类药物维持直至疾病进展。3.一线使用贝伐珠单抗治疗疾病进展的患者，二线转换化疗方案后可继续联用贝伐珠单抗治疗直至疾病再次进展。4.转移性结直肠癌贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次，或7.5mg/kg体重，每3周给药一次。不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。5.本品与阿替利珠单抗联合用药治疗肝细胞癌基于IMbrave150研究：推荐剂量为15mg/kg静脉注射，在同一天静脉注射阿替利珠单抗1200mg给药后进行，每3周一次，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。6.贝伐珠单抗稀释后采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。贝伐珠单抗不能采用静脉内推注或快速注射。7.在老年患者中应用时不需要进行剂量调整。8.出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：胃肠道严重不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），涉及到内脏瘘形成；严重出血（例如需要干预治疗）；严重动脉血栓事件；高血压危象或高血压脑病；可逆性后部白质脑病综合征；肾病综合征；危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件。9.如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：择期手术前4周；药物控制不良的严重高血压；中度到重度的蛋白尿需要进一步评估；严重输液反应；需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症（暂停用药至伤口完全愈合）。10.不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。11.贝伐珠单抗配制，用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4～16.5mg/ml之间。12.贝伐珠单抗禁止冷冻储存，禁止摇动。应避光，2～8℃在原包装中储存和运输。13.在2～30℃条件下，0.9%的氯化钠溶液中，贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48个小时。产品在无菌条件下配制后在2～8℃条件下的储存时间不宜超过24小时。{drug_167}{info_314}{info_332}{info_313}{info_245}参考资料：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml

贝伐珠单抗（Bevacizumab、Avastin）贝伐珠单抗（Bevacizumab、Avastin）是由罗氏（Roche）研发的一款人源化单克隆抗体IgG1，是一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。Avastin（贝伐珠单抗）于2004年获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，可靶向的与肿瘤血管内皮生长因子结合，抑制肿瘤血管生成，从而将肿瘤的给养切断，达到阻止肿瘤生长的目的。制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶适应证：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。合理用药要点：1.贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。2.有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。3.贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药维持治疗或与可用于维持治疗的化疗药物如培美曲塞联合维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。4.贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg，每3周给药一次。也可以使用7.5mg/kg，每3周给药一次。5.出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：（1）严重胃肠道不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成。（2）需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症。（3）重度出血（例如需要干预治疗）。（4）重度动脉血栓事件。（5）危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞。（6）高血压危象或高血压脑病。（7）可逆性后部脑病综合征。（8）肾病综合征。6.如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：（1）择期手术前4～6周，手术后至少28天及伤口完全恢复之前。（2）药物控制不良的重度高血压。（3）中度到重度的蛋白尿需要进一步评估。（4）重度输液反应。7.在欧盟，贝伐珠单抗联合厄洛替尼获批用于EGFR基因具有敏感突变的、不可手术切除的晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。{drug_167}{info_334}{info_333}{info_327}{info_313}参考资料：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml

复发性宫颈癌治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对复发性宫颈癌患者的治疗方案：姑息性化疗和其他全身治疗-顺铂与其他药物联合使用（贝伐珠单抗）。顺铂与其他药物联合使用（贝伐珠单抗）治疗复发性宫颈癌医学证据a.GOG-110、GOG-0179、[1]GOG-0169 (NCT00803062)1.GOG-110：异环磷酰胺 + 顺铂组合在缓解率的次要终点方面优于单独的顺铂，但以增加毒性为代价。2.GOG-0179：与单用顺铂相比，顺铂+拓扑替康 (CT) 双药组合在 OS 方面具有显着优势，导致美国食品和药物管理局批准了拓扑替康的这一适应症。然而，仅顺铂在该试验中表现不佳，因为多达 40% 的患者已经预先接受了顺铂作为放射增敏剂。 [2]3.GOG-0169：紫杉醇 + 顺铂 (PC) 组合同样在缓解率和 PFS 方面更优，其毒性与单药相似，但 GOG 体能状态为 2 的患者除外（量表：0，无症状 - 4 ，完全卧床不起）。因此，在GOG-0204 (NCT00064077)[3]中选择 PC 作为参考臂。b.GOG-0204 招募了 513 名患者，并比较了四种基于顺铂的双药方案。该试验提前结束，因为没有一个实验组可能显着降低相对于 PC 的死亡风险比：[4]1.长春瑞滨 + 顺铂 (VC) 为 1.15 (95% CI, 0.79–1.67)。2.吉西他滨加顺铂为 1.32 (95% CI, 0.91–1.92)。3.CT 为 1.27 (95% CI, 0.90–1.78)。缓解率、PFS 和 OS 的趋势有利于 CT。4.研究各组的患者在中性粒细胞减少、感染和脱发的程度方面存在差异，[4] 但研究组中的所有患者在治疗期间的健康相关生活质量均无差异。 [5]然而，PC 有更多的神经系统副作用。c.GOG-0240 (NCT00803062)[6]旨在回答以下两个问题：[7 ]1.在放射治疗期间接受过顺铂治疗的人群中，非铂组合能否显示出优于顺铂-紫杉醇标准的改善？2.在 IVB 期、持续性或复发性宫颈癌患者中，联合化疗后加用贝伐珠单抗能否改善？患者被随机分配到以下四个治疗组：1.第 1 天 (PC)顺铂 (50 mg/m 2 ) + 紫杉醇 (135 mg/m 2或 175 mg/m 2 )。2.第 1 天 PC + 贝伐珠单抗 (15mg/kg)。3.拓扑替康 (0.75 mg/m 2 ) d1–d3 + 紫杉醇 (175 mg/m 2 ) 在第 1 天 (PT)。4.第 1 天 PT + 贝伐珠单抗 (15mg/kg)。其他研究方法和结果包括：1.主要终点是 OS，有 452 名患者可评估。2.PT 组合并不优于 PC，死亡风险比 (HR) 为 1.2 (99% CI, 0.82–1.76)。之前接触铂金并不影响这一结果。3.在联合化疗中加入贝伐珠单抗可改善 OS：化疗加贝伐珠单抗为 17 个月，而单独化疗为 13.3 个月（HR，0.71；98% CI，0.54-0.95），PFS 延长：化疗加贝伐珠单抗为 8.2 个月与单独化疗 5.9 个月相比，HR 为 0.67；（95% CI，0.54–0.82）。4.添加贝伐珠单抗的耐受性良好，两组之间的生活质量没有差异。5.与仅接受化疗的患者相比，接受贝伐珠单抗治疗的患者更可能发生 3 级或更高级别的瘘管（6% 对 0%）和 3 级或更高级别的血栓栓塞事件（8% 对 1%）。6.因此，可以考虑为该患者群体添加贝伐珠单抗。参考资料：[1]Comparison of Three Chemotherapy Regimens in Treating Patients With Stage IVB, Recurrent, or Persistent Cervical Cancer[NCT00003945].[2]Long HJ, Bundy BN, Grendys EC, et al.: Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 23 (21): 4626-33, 2005.[3]Comparison of Four Combination Chemotherapy Regimens Using Cisplatin in Treating Patients With Stage IVB, Recurrent, or Persistent Cancer of the Cervix[NCT00064077].[4]Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al.: Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 27 (28): 4649-55, 2009.[5]Cella D, Huang HQ, Monk BJ, et al.: Health-related quality of life outcomes associated with four cisplatin-based doublet chemotherapy regimens for stage IVB recurrent or persistent cervical cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 119 (3): 531-7, 2010.[6]Paclitaxel and Cisplatin or Topotecan With or Without Bevacizumab in Treating Patients With Stage IVB, Recurrent, or Persistent Cervical Cancer[NCT00803062].[7]Tewari KS, Sill MW, Long HJ, et al.: Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 370 (8): 734-43, 2014.