利妥昔单抗 的用药指南

利妥昔单抗（Rituximab）利妥昔单抗（Rituximab）是由罗氏基因泰克Genentech公司原研的一种单克隆抗体，于1997年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准上市。利妥昔单抗可与B淋巴细胞表面的CD20抗原结合，介导补体依赖性细胞毒作用（CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），介导体内正常及恶性B细胞溶解，从而实现抗肿瘤治疗效果。制剂与规格：注射液：100mg（10ml）/瓶、500mg（50ml）/瓶适应证：1.有治疗指征的滤泡性非霍奇金淋巴瘤。2.CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）。3.单药用于利妥昔单抗联合化疗后达完全或部分缓解后滤泡性淋巴瘤（FL）患者的维持治疗。4.联合氟达拉滨和环磷酰胺（FC）用于初治复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病的治疗。合理用药要点：1.接受利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应，主要在首次输注时发生，症状可表现为：恶心、瘙痒、发热、风疹/皮疹、畏寒、寒战、喷嚏、血管神经性水肿、咽喉刺激、咳嗽和支气管痉挛，同时伴有或不伴有与药物治疗相关的低血压或高血压。每次滴注利妥昔单抗前应预先使用抗过敏药物。如果所使用的治疗方案不包括糖皮质激素时，还应该预先使用糖皮质激素。2.在接受利妥昔单抗和抑制细胞增殖药物化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例。应在开始利妥昔单抗治疗前对所有患者根据当地指南进行乙肝病毒的筛查，至少应包括乙肝表面抗原和乙肝核心抗体指标。不应对活动性乙肝患者使用利妥昔单抗进行治疗。3.禁用于严重活动性感染或免疫应答严重损伤（如低球蛋白血症，CD4或CD8细胞计数严重下降）患者及严重心衰[纽约心脏病学会（NYHA）分类Ⅳ级]患者；妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。4.利妥昔单抗给药需要严格遵循说明书用法用量，尤其需要注意起始滴速的控制。5.对用药患者进行严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征及肿瘤溶解综合征。6.预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部影像学检查。7.使用利妥昔单抗治疗的患者不宜使用活病毒疫苗进行接种，可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。{drug_172}{info_307}{info_312}{info_272}{info_269}参考资料：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml

毛细胞白血病治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对毛细胞白血病治疗方案：Cladribine联合或不联合利妥昔单抗。Cladribine联合或不联合利妥昔单抗治疗毛细胞白血病医学证据Cladribine每天皮下注射，或每天2小时输注5至7天，完全缓解率为 50% 至 80%，总缓解率为85%至95%。[1-2] [证据级别：3iiiDiv ] 979 名接受美国国家癌症研究所C组机制治疗的患者的反应率较低（即完全缓解率 50%，部分缓解率 37%）。这种短期治疗的反应是持久的，复发的患者通常对克拉屈滨的再治疗有反应。 [3-4]一、一项回顾性研究包括83名年龄在40岁及以下的患者。 [5]1.所有响应者到第一次复发的中位时间为 54 个月，中位OS为诊断后 21 年。2.该药可能引起发烧和免疫抑制；在 33%的接受治疗的患者中发现了记录在案的感染。二、在一项对克拉屈滨相关中性粒细胞减少症患者的回顾性研究中，非格司亭 (G-CSF) 并未显示发热患者百分比、发热天数或住院接受抗生素的频率降低。 [6]使用该药物可能会增加发生第二次恶性肿瘤的风险。三、在一项 II 期研究中，68名既往未治疗的毛细胞白血病患者被随机分配接受克拉屈滨0.15mg/kg 在第1天至第5天静脉注射，同时每周接受 8 剂利妥昔单抗（从第 1 天开始）或 6 个月后（如果仍然如此）微小残留病 (MRD) 检测呈阳性。[7]1.中位随访时间为96个月，接受同步治疗的患者中有 94% 没有 MRD，而接受延迟治疗的患者中这一比例为12%。[7][证据级别：3iiiDiv ]2.同步治疗导致更多需要输注血小板，但1个月后中性粒细胞和血小板计数也更高。这种情况下的MRD测试从未被验证为具有临床意义的终点。这个概念需要进一步研究，但毛细胞白血病很少见，美国每年只有600到800例新病例。参考资料：[1]Robak T, Błasińska-Morawiec M, Krykowski E, et al.: 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA) in 2-hour versus 24-hour intravenous infusion in the treatment of patients with hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma 22 (1-2): 107-11, 1996.[2]Zenhäusern R, Schmitz SF, Solenthaler M, et al.: Randomized trial of daily versus weekly administration of 2-chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell leukemia: a multicenter phase III trial (SAKK 32/98). Leuk Lymphoma 50 (9): 1501-11, 2009.[3]Jehn U, Bartl R, Dietzfelbinger H, et al.: An update: 12-year follow-up of patients with hairy cell leukemia following treatment with 2-chlorodeoxyadenosine. Leukemia 18 (9): 1476-81, 2004. [4]Else M, Dearden CE, Matutes E, et al.: Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis. Br J Haematol 145 (6): 733-40, 2009.[5]Rosenberg JD, Burian C, Waalen J, et al.: Clinical characteristics and long-term outcome of young hairy cell leukemia patients treated with cladribine: a single-institution series. Blood 123 (2): 177-83, 2014.[6]Saven A, Burian C, Adusumalli J, et al.: Filgrastim for cladribine-induced neutropenic fever in patients with hairy cell leukemia. Blood 93 (8): 2471-7, 1999.[7]Chihara D, Arons E, Stetler-Stevenson M, et al.: Randomized Phase II Study of First-Line Cladribine With Concurrent or Delayed Rituximab in Patients With Hairy Cell Leukemia. J Clin Oncol 38 (14): 1527-1538, 2020.

慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对慢性淋巴细胞白血病 （对症或进行性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) ）治疗方案：BR（苯达莫司汀和利妥昔单抗）和FCR（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）。BR（苯达莫司汀和利妥昔单抗）和FCR（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）治疗慢性淋巴细胞白血病 （对症或进行性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) ）医学证据一、德国CLL研究小组将BR与FCR作为需要治疗的CLL患者的一线治疗进行了比较。 [1]1.在37.1个月的中位随访中，接受FCR的患者的中位PFS更好（55.2 个月对 41.7 个月）（HR，1.64；90% CI，1.31–2.06；P = .001），但有3年OS率无差异（91% 对 92%，不显着）。[1][证据级别：1iiDiii ]2.在65岁以上的患者中，两组之间的PFS没有差异，但 FCR 比 BR 发生更多感染（3 至 5 级感染，47% 对 27%）。二、FCR用于IgVH超突变的患者。几项试验将FCR用于需要治疗的IgVH突变患者。超过10年的PFS率超过60%。[2-3][证据级别：3iiiDiii ] 尽管如此，超过10年仍出现晚期复发。参考资料：[1]Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al.: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17 (7): 928-942, 2016.[2]Thompson PA, Tam CS, O'Brien SM, et al.: Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 127 (3): 303-9, 2016.[3]Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, et al.: Molecular prediction of durable remission after first-line fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood 126 (16): 1921-4, 2015.

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对非霍奇金淋巴瘤（怀孕期间侵略性非霍奇金淋巴瘤）一线治疗方案：终止妊娠（利妥昔单抗）。终止妊娠（利妥昔单抗）治疗非霍奇金淋巴瘤 （怀孕期间侵略性非霍奇金淋巴瘤）医学证据对宫内暴露儿童的治疗效果：1.随访数月至11年，发现在子宫内（尤其是在妊娠中期和晚期）接受高剂量阿霉素联合化疗的儿童是正常的。 [ 1,2-3]对于用于治疗NHL的大多数化疗药物，没有关于对子宫内暴露儿童的长期影响的数据。2.在一个轶事案例中，在子宫内暴露于含有利妥昔单抗的方案的新生儿出生时没有循环B淋巴细胞。新生儿在其他方面正常，并且在6个月大时恢复了循环B淋巴细胞，没有异常或持续的并发感染。 [4]参考资料：[1]Gelb AB, van de Rijn M, Warnke RA, et al.: Pregnancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer 78 (2): 304-10, 1996.[2]Avilés A, Díaz-Maqueo JC, Torras V, et al.: Non-Hodgkin's lymphomas and pregnancy: presentation of 16 cases. Gynecol Oncol 37 (3): 335-7, 1990. [3]Nantel S, Parboosingh J, Poon MC: Treatment of an aggressive non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy with MACOP-B chemotherapy. Med Pediatr Oncol 18 (2): 143-5, 1990.[4]Mandal PK, Dolai TK, Bagchi B, et al.: B cell suppression in newborn following treatment of pregnant diffuse large B-cell lymphoma patient with rituximab containing regimen. Indian J Pediatr 81 (10): 1092-4, 2014.

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对非霍奇金淋巴瘤（弥漫性、小细胞、非叶细胞/伯基特淋巴瘤）一线治疗方案：积极的多药方案（利妥昔单抗联合化疗）。积极的多药方案（利妥昔单抗联合化疗）治疗非霍奇金淋巴瘤 （弥漫性、小细胞、非叶细胞/伯基特淋巴瘤）医学证据弥漫性、小细胞、非叶细胞/伯基特淋巴瘤的标准治疗通常采用与晚期侵袭性淋巴瘤（如弥漫性大细胞淋巴瘤）相似的侵袭性多药方案。[1-3]不良预后因素包括腹部肿大和血清乳酸脱氢酶升高。1.在儿童伯基特淋巴瘤中使用的积极联合化疗模式在成人患者中非常成功。超过60%的晚期患者在5年后没有疾病。[3-4]2.利妥昔单抗已被纳入这些积极的联合化疗方案。一项对363名年龄在16岁至85岁之间的患者进行的非随机、单臂、前瞻性、多中心试验显示，5年无进展生存率为71%，5年总生存率为80%。[2] [证据级别：3iiiA]参考资料：[1]Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, et al.: Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 106 (7): 1569-80, 2006. [2]Hoelzer D, Walewski J, Döhner H, et al.: Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. Blood 124 (26): 3870-9, 2014.[3]Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al.: Low-intensity therapy in adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 369 (20): 1915-25, 2013.[4]Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al.: An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt's lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol 13 (8): 1264-74, 2002.

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对非霍奇金淋巴瘤（侵袭性、复发性成人非霍奇金淋巴瘤（NHL））一线治疗方案：来那度胺联合利妥昔单抗。来那度胺联合利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤 （侵袭性、复发性成人非霍奇金淋巴瘤（NHL））医学证据在两项Ⅱ期试验中，49名患者对来那度胺和利妥昔单抗的总体反应率为 19% 至 35%。[1、2] [证据级别：3iiiDiv ]参考资料：[1]Zinzani PL, Pellegrini C, Gandolfi L, et al.: Combination of lenalidomide and rituximab in elderly patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a phase 2 trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 11 (6): 462-6, 2011.[2]Wiernik PH, Lossos IS, Tuscano JM, et al.: Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 26 (30): 4952-7, 2008.

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对非霍奇金淋巴瘤（侵袭性、非连续性Ⅱ/Ⅲ、Ⅳ期成人非霍奇金淋巴瘤）一线治疗方案：R-CHOP药物组合。R-CHOP药物组合如下：1.R-CHOP：利妥昔单抗 + 环磷酰胺 + 阿霉素 + 长春新碱 + 强的松。2.R-ACVBP：利妥昔单抗+ 多柔比星 + 环磷酰胺 + 长春地辛 + 博来霉素 + 泼尼松。R-CHOP药物组合治疗非霍奇金淋巴瘤 （侵袭性、非连续性Ⅱ/Ⅲ、Ⅳ期成人非霍奇金淋巴瘤（NHL））医学证据以下研究将R-CHOP确立为新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的标准治疗方案。[ 2 ] R-CHOP剂量强化14 天与21天周期相比没有导致改善结果。 [ 3 ]1.在399名60岁以上的晚期DLBCL患者中，与单独使用CHOP相比，R-CHOP 的无事件生存期 (EFS) 和总生存期 (OS) 有所改善（EFS，57% 对 38%；P = .002，和 OS，70% 对 57%；P = .007 在 2 年）。[ 4 ][证据级别：1iiA ] 在 10 年的中位随访中，接受 R-CHOP 的患者的 OS 与接受 CHOP 的患者分别为 44% 和 28%，P < .0001。[ 5 ]2.同样，对于 326 名年龄小于 61 岁的可评估患者，与单独使用CHOP相比，R-CHOP的EFS和OS有所改善（EFS，79% 对 59%，P = .001，OS，93% 对 84%，P = 3 年时为 0.001)。[ 6 ][证据级别：1iiA ]3.一项针对 1,222 名 60 岁以上患者的随机研究 ( DSNHHL-1999-1A [NCT00052936]) 比较了 R-CHOP 每 2 周给予 6 或 8 个周期与 CHOP 每 2 周给予 6 或 8 个周期。 [ 7 ]中位随访72个月，EFS 倾向于每 2 周给予 R-CHOP，持续 6 或 8 个周期（6 年 EFS，74% 对 56%； P < .0001）。由于八周期组的毒性增加，OS 仅支持 R-CHOP 六个周期（6 年时的 OS，90% 对 80%；P = .0004）。[ 7 ][证据级别：1iiA ]与每 3 周给予的标准 R-CHOP 或 CHOP 没有比较。4.一项试验(NCT00140595)对 380 名年龄小于 60 岁的 DLBCL 患者进行了年龄调整的国际预后指数 (IPI) 评级，其中 1 名患者随机分配接受 ACVBP 和 R-ACVBP 治疗，并采用甲氨蝶呤、异环磷酰胺、依托泊苷和阿糖胞苷进行巩固治疗与 CHOP 和利妥昔单抗相比。[ 8 ] 中位随访 44 个月，3年OS有利于 R-ACVBP（92% 对 84%；风险比 [HR]，0.44；95% 置信区间 [CI]， 0.28–0.81, P = .007).[ 8 ][证据级别：1iiA] R-ACVBP 的毒性明显更差，目标人群狭窄（<60 岁，乳酸脱氢酶 (LDH) 升高或 III 期 IV 期疾病，但不是两者兼有），以及缺乏验证性试验可能会阻碍采用R-ACVBP 作为一种新的护理标准。[ 9 ]临床试验继续探索 R-CHOP 的修饰。没有经过验证的基于临时正电子发射断层扫描的强化治疗试验。[ 10 ] R-CHOP 即使在 80 岁以上体弱且需要减少 R-CHOP 成分剂量的患者中也具有治愈潜力。在对239名患者的回顾性研究中，5 年病因特异性生存率为 48%（95% CI，41%−55%）。[ 11 ][证据级别：3iiiDiv ]不到 10% 的 DLBCL 患者在诊断时同时并发惰性淋巴瘤，这些主要是生发中心 B 细胞表型。对 1,324 名患者的回顾性研究显示，EFS (HR, 1.19) 和 OS (HR, 1.09) 相似。[ 12 ][证据级别：3iiiDiv ] 847 名接受 R-CHOP 治疗且治疗后 24 个月无疾病的患者5 年的惰性淋巴瘤复发率较高，同时诊断为滤泡性淋巴瘤（7.4% 对 5 年 2.1%，P < .01）和生发中心 B 细胞表型（3.9% 对 0.0 5 年时的百分比，P = .02)。[ 13 ]侵袭性非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 晚期患者的首选治疗方法是联合化疗，单独或辅以局部放射治疗。 [ 1 ]参考资料：[1]Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW: Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 380 (9844): 848-57, 2012.[2]Coiffier B: State-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 23 (26): 6387-93, 2005.[3]Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al.: Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet 381 (9880): 1817-26, 2013. [4]Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al.: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (4): 235-42, 2002.[5]Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al.: Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood 116 (12): 2040-5, 2010.[6]Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al.: CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 7 (5): 379-91, 2006.[7]Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L, et al.: CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 12 (11): 1013-22, 2011.[8]Récher C, Coiffier B, Haioun C, et al.: Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3 trial. Lancet 378 (9806): 1858-67, 2011.[9]Casasnovas RO, Ysebaert L, Thieblemont C, et al.: FDG-PET-driven consolidation strategy in diffuse large B-cell lymphoma: final results of a randomized phase 2 study. Blood 130 (11): 1315-1326, 2017.[10]Dührsen U, Müller S, Hertenstein B, et al.: Positron Emission Tomography-Guided Therapy of Aggressive Non-Hodgkin Lymphomas (PETAL): A Multicenter, Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 36 (20): 2024-2034, 2018.[11]Gobba S, Moccia AA, Gulden-Sala W, et al.: Outcome of patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) treated with "standard" immunochemotherapy: A large retrospective study from 4 institutions. Hematol Oncol 36 (1): 84-92, 2018.[12]Wang Y, Link BK, Witzig TE, et al.: Impact of concurrent indolent lymphoma on the clinical outcome of newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma. Blood 134 (16): 1289-1297, 2019.[13]Wang Y, Farooq U, Link BK, et al.: Late Relapses in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Immunochemotherapy. J Clin Oncol 37 (21): 1819-1827, 2019.[14]Combination Chemotherapy With or Without Rituximab in Treating Older Patients With Non-Hodgkin's Lymphoma[NCT00052936].[15]ACVBP Plus Rituximab Versus CHOP Plus Rituximab in Patients With Diffuse Large B-cell Lymphoma and Age-adjusted IPI of 1[NCT00140595].

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对非霍奇金淋巴瘤（侵袭性Ⅰ期和侵袭性、连续性Ⅱ期成人非霍奇金淋巴瘤 ）一线治疗方案：R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）联合或不联合IF-XRT。利妥昔单抗在晚期疾病中的疗效确认建议使用R-CHOP联合或不联合放射治疗，但其使用仅得到回顾性比较的支持。[ 1 ][证据级别：3iiiDiii ]1.R-CHOP（四到六个周期）。2.R-CHOP（三到六个周期）+ IF-XRT。R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）联合或不联合IF-XRT治疗非霍奇金淋巴瘤 （侵袭性Ⅰ期和侵袭性、连续性Ⅱ期成人非霍奇金淋巴瘤（NHL））医学证据R-CHOP有或没有IF-XRT：a.在一项对 334 名非大块（≤7 cm）I期或II期DLBCL患者进行的随机前瞻性试验中，在接受4至6个周期的 R-CHOP-14（R-CHOP每2周给药一次）后，患者被随机分配接受或不接受 40 Gy 的放射治疗。 [ 2 ]1.中位随访 64 个月后，5 年无事件生存率 (89%–92%, P = .18) 和5年总生存率 (92%–96%, P = .32) [ 2 ][证据等级：1iiA ]与Prerituximab（利妥昔单抗）时代放射治疗的随机研究结果相似，可以推迟非大块早期患者的放射治疗。对于不能耐受长程化疗的患者，基于单臂回顾性试验，三个周期的 R-CHOP加放疗产生了相当的结果。 [ 1 ]b.在一项随机前瞻性试验 ( NCT00278421 )[4]中，592名年龄小于60岁的非大块 (<7.5 cm) I 期或 II 期 DLBCL 患者被随机分配接受4个或6个周期的 R-CHOP（额外两个周期）四个周期后的利妥昔单抗）。 [ 3 ]1.中位随访 66 个月，接受 4 周期 R-CHOP 的患者的 3 年无进展生存期 (PFS) 率为 96% (95% CI，94%−99%)，即 3比接受六个周期的患者的 PFS 率好 %（单侧 95% CI 的下限为零），确定了四周期方案的非劣效性。[ 3 ][证据级别：1iiDiii ]结论：对于预后良好的非大块（<7 cm）Ⅰ期或Ⅱ期DLBCL患者，4个周期的R-CHOP就足够了。对于预后不良的患者，可以使用 6 个周期的 R-CHOP 或 3 个周期的 R-CHOP 和 40 Gy 的放射治疗。尚未在随机试验中研究患有大块疾病（>7.5 cm）的早期患者；通常选择 R-CHOP 联合治疗 4 到 6 个周期加放射治疗。参考资料：[1]Persky DO, Unger JM, Spier CM, et al.: Phase II study of rituximab plus three cycles of CHOP and involved-field radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-cell lymphoma: Southwest Oncology Group study 0014. J Clin Oncol 26 (14): 2258-63, 2008.[2]Lamy T, Damaj G, Soubeyran P, et al.: R-CHOP 14 with or without radiotherapy in nonbulky limited-stage diffuse large B-cell lymphoma. Blood 131 (2): 174-181, 2018.[3]Poeschel V, Held G, Ziepert M, et al.: Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis (FLYER): a randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 394 (10216): 2271-2281, 2019.[4]Rituximab and Combination Chemotherapy in Treating Patients With Non-Hodgkin's Lymphoma[NCT00278421].

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对非霍奇金淋巴瘤（惰性、复发性成人非霍奇金淋巴瘤 （NHL） ）一线治疗方案：利妥昔单抗。利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤 （惰性、复发性成人非霍奇金淋巴瘤（NHL））医学证据在三项涉及先前接受过治疗的复发性惰性淋巴瘤患者的随机前瞻性研究中，患者在接受联合化疗（诱导期间使用或不使用利妥昔单抗）或单独使用利妥昔单抗后被随机分配接受利妥昔单抗维持治疗。 [1-3]所有试验均显示缓解持续时间延长 1-3]，一项试验显示中位无进展生存期 (PFS) （3.7 年 vs. 1.3 年，P < .001）和 OS 率（74% vs. 64% , P = .07) 5 年，中位随访时间为 39 个月，有利于维持利妥昔单抗。[ 2]参考资料：[1]van Oers MH, Van Glabbeke M, Giurgea L, et al.: Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 28 (17): 2853-8, 2010.[2]van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al.: Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 108 (10): 3295-301, 2006.[3]Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, et al.: Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 28 (29): 4480-4, 2010.

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对非霍奇金淋巴瘤（惰性、非连续性Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期成人非霍奇金淋巴瘤 (NHL) ）一线治疗方案：维持治疗（利妥昔单抗）。维持治疗（利妥昔单抗）治疗非霍奇金淋巴瘤 （惰性、非连续性Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期成人非霍奇金淋巴瘤 (NHL) ）医学证据A.证据（对既往未治疗的患者维持治疗-利妥昔单抗）：一、在PRIMA (NCT00140582)[1]研究中，1,018 名高风险、既往未治疗、有症状的患者在免疫化疗（通常为 R-CHOP）诱导治疗后达到 CR 或部分缓解 (PR)，然后被随机分配至 2 年维持利妥昔单抗组与无维护。[2][证据级别：1iiDiii ]1.中位随访时间为 9.0 年，与观察（4.1 年）相比，中位 PFS 有利于利妥昔单抗维持治疗（10.5 年）（HR，0.61；95% CI，0.52-0.73；P < .001），但在操作系统。二、在英国/国际研究(NCT00112931)[3]中，379 名既往未经治疗的无症状、低负担疾病患者被随机分配到观察等待组、仅诱导利妥昔单抗组和诱导利妥昔单抗后 2 年维持利妥昔单抗组。[4][证据水平: 1iiC ]1.尽管 3 年的 OS 和组织学转化率没有差异，但基于生活质量 (QOL) 研究（7 个月时对癌症量表的心理调整P = .0004 ；疾病应对评分P = 0.0012，在7 个月）和 3 年开始新治疗的时间（观察等待组为 54%，利妥昔单抗维持组为 12% [HR，0.21；95% CI，0.14–0.31；P < .0001]）。[4][证据等级：1iiC ]2.这项研究表明，对于一些患者来说，观察和等待导致观察和担心。[5] 然而，从 OS 和组织学转化率的角度来看，利妥昔单抗维持治疗没有益处。三、在RESORT (NCT00075946)[6]研究中，289 名既往未经治疗的无症状、低负担疾病患者被随机分配接受单独利妥昔单抗诱导治疗，再治疗策略是在复发时使用利妥昔单抗，或每 13 周使用利妥昔单抗诱导加维持利妥昔单抗直至治疗失败。[7][证据级别：1iiC ]1.中位随访时间为 4.5 年，中位治疗失败时间（定义为单独使用利妥昔单抗失败）或与健康相关的 QOL 没有差异。再治疗策略使用显着较少剂量的利妥昔单抗实现了相当的疾病控制。2.这三项针对先前未治疗患者的随机试验显示，使用利妥昔单抗维持治疗与复发时观察和重新诱导治疗相比没有优势。试验表明，在复发疾病再诱导后维持利妥昔单抗是有益的。许多关于利妥昔单抗维持的问题仍然存在，特别是关于 2 年截断治疗和长期安全性和有效性的问题。一项将利妥昔单抗维持期延长至 5 年的试验显示，在先前未接受过治疗的患者中，使用利妥昔单抗诱导治疗后，EFS 或 OS 与 1 年维持期相似。[8][证据级别：1iiA ]四、在一项研究在没有利妥昔单抗（环磷酰胺、长春新碱、强的松）的情况下使用诱导的试验中，387 名患者被随机分配接受 2 年的利妥昔单抗维持治疗。[9][证据级别：1iiDiii ]1.中位随访 11.5 年，维持后 PFS 有所改善（4.8 年 vs. 1.3 年；HR，0.49；P < .0001），但 OS 无差异（10 年 OS，59%–67%） .对于先前未治疗的患者，所有研究均显示 PFS 有所改善，而 OS 没有变化。B.证据（既往接受过治疗的患者维持治疗-利妥昔单抗）：一、在一项对 465 名复发性滤泡性淋巴瘤患者进行的前瞻性随机试验中，对 R-CHOP 或 CHOP 的应答者被进一步随机分配接受利妥昔单抗维持治疗（每 3 个月 1 剂，持续 2 年）或不接受维持治疗。[10][证据级别： 1iiDiii ]1.在6年的中位随访中，利妥昔单抗维持对中位 PFS 更好（44 个月对 16 个月，P < .001）和 5 年 OS 的临界值（74% 对 64%，P = .07） .2.即使对于在诱导治疗期间接受利妥昔单抗的患者，这种维持益处也很明显。两组中的大多数患者在方案后抢救治疗期间都接受了广泛的利妥昔单抗。二、在一项包含 280 名复发性滤泡性淋巴瘤患者的前瞻性随机试验中，对化疗和自体干细胞移植巩固治疗有反应的患者被随机分配接受四剂利妥昔单抗维持治疗或不维持治疗。[11][证据级别：1iiDiii ]1.中位随访 8.3 年，10 年 PFS 有利于维持治疗（54% 对 37% [HR，0.66；95% CI，0.47–0.91；P = .012]），但在操作系统。三、一项对 9 项随机临床试验的荟萃分析，共有 2,586 名滤泡性淋巴瘤患者，其中大多数患有复发性疾病，比较了利妥昔单抗维持与不维持治疗，并显示在既往治疗的患者中，维持利妥昔单抗的 OS 得到改善（HR死亡，0.72；95 % CI，0.57–0.91)。[12][证据级别：1iiA ]对于既往接受过治疗的患者，有更多证据表明使用利妥昔单抗维持有 OS 优势。参考资料：[1]Primary Rituximab and Maintenance[NCT00140582].[2]Bachy E, Seymour JF, Feugier P, et al.: Sustained Progression-Free Survival Benefit of Rituximab Maintenance in Patients With Follicular Lymphoma: Long-Term Results of the PRIMA Study. J Clin Oncol 37 (31): 2815-2824, 2019.[3]Rituximab in Treating Patients With Newly Diagnosed Stage II, Stage III, or Stage IV Follicular Non-Hodgkin's Lymphoma[NCT00112931].[4]Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al.: Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (4): 424-35, 2014.[5]Ansell SM: Follicular lymphoma: watch and wait is watch and worry. Lancet Oncol 15 (4): 368-9, 2014.[6]Rituximab in Treating Patients With Low Tumor Burden Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma[NCT00075946].[7]Kahl BS, Hong F, Williams ME, et al.: Rituximab extended schedule or re-treatment trial for low-tumor burden follicular lymphoma: eastern cooperative oncology group protocol e4402. J Clin Oncol 32 (28): 3096-102, 2014.[8]Taverna C, Martinelli G, Hitz F, et al.: Rituximab Maintenance for a Maximum of 5 Years After Single-Agent Rituximab Induction in Follicular Lymphoma: Results of the Randomized Controlled Phase III Trial SAKK 35/03. J Clin Oncol 34 (5): 495-500, 2016.[9]Barta SK, Li H, Hochster HS, et al.: Randomized phase 3 study in low-grade lymphoma comparing maintenance anti-CD20 antibody with observation after induction therapy: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1496). Cancer 122 (19): 2996-3004, 2016.[10]van Oers MH, Tönnissen E, Van Glabbeke M, et al.: BCL-2/IgH polymerase chain reaction status at the end of induction treatment is not predictive for progression-free survival in relapsed/resistant follicular lymphoma: results of a prospective randomized EORTC 20981 phase III intergroup study. J Clin Oncol 28 (13): 2246-52, 2010.[11]Pettengell R, Schmitz N, Gisselbrecht C, et al.: Rituximab purging and/or maintenance in patients undergoing autologous transplantation for relapsed follicular lymphoma: a prospective randomized trial from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 31 (13): 1624-30, 2013.[12]Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G, et al.: Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: an updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 103 (23): 1799-806, 2011.