伊匹木单抗 的用药指南

不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：免疫疗法-双检查点抑制-CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）。免疫疗法（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据一.以前未经治疗的患者。 在一项国际、随机、双盲试验 (CheckMate 067)中，945 名既往未经治疗的不可切除 III 期或 IV 期黑色素瘤患者以 1:1:1 的比例随机分配接受以下治疗：1.第 1 组：单用 nivolumab（纳武利尤单抗）3 mg/kg 每 2 周一次加安慰剂；2.第 2 组：纳武单抗（每 3 周 1 mg/kg）加伊匹木单抗（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂），随后每2周3mg纳武利尤单抗；3.第 3 组：单独使用伊匹木单抗（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂加安慰剂）。PFS 和 OS 是共同的主要终点。该研究旨在比较纳武单抗联合伊匹木单抗与伊匹木单抗单药治疗以及纳武利尤单抗单药治疗与伊匹木单抗单药治疗的组合；该研究无法比较 ipilimumab（伊匹木单抗）加nivolumab（纳武利尤单抗）与nivolumab（纳武利尤单抗）的组合。根据在中心实验室通过免疫组织化学检测（阳性与阴性或不确定）、 BRAF突变状态（V600 突变阳性与野生型）和美国癌症联合委员会分期评估的肿瘤 PD-L1 状态对患者进行分层。 [1][证据等级：1iiA ]a.基线特征包括 74% ECOG PS 为 0 的患者；36% 的 LDH 升高；31.5% 有BRAF突变；58% 患有 M1c 疾病。少数患者 (23.6%) 患有 PD-L1 阳性肿瘤。b.前瞻性定义的 PFS 联合主要分析发生在所有患者至少 9 个月的随访之后。单独使用nivolumab（纳武利尤单抗）或与ipilimumab（伊匹木单抗）联合治疗导致 PFS 明显长于单独使用 ipilimumab（伊匹木单抗）。结果在预先指定的分层因素中是一致的。纳武利尤单抗的中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI，4.3-9.5），纳武利尤单抗加伊匹木单抗的中位 PFS 为 11.5 个月（95% CI，8.9-16.7），伊匹木单抗的中位 PFS 为 2.9 个月（95% CI，2.8-3.4）。c.前瞻性指定的 OS 联合主要分析将在 28 个月时进行。有 467 人死亡，此时纳武利尤单抗组的 OS 率为 59%，联合组为 64%，伊匹木单抗组为 45%（联合组与伊匹木单抗组的 HR死亡，0.55 [98% CI， 0.42–0.72；P < .001]；纳武利尤单抗与伊匹木单抗的 HR死亡0.63 [98% CI，0.48–0.81；P < .001])。[2]d.在一项至少随访 36 个月的描述性分析中，发现了以下数据：1.纳武利尤单抗组的 OS 率为 52%，接受联合治疗的患者为 58%，伊匹木单抗组为 34%。2.联合组未达到中位 OS（95% CI，38.2 个月 - 未达到）。单药 nivolumab（纳武利尤单抗）和 ipilimumab（伊匹木单抗）组的中位 OS 分别为 37.6 个月（95% CI，29.1–未达到）和 19.9 个月（95% CI，16.9–24.6）。3.联合用药与伊匹木单抗的 HR死亡率为 0.55（99.5% CI，0.45–0.69；P < .001）；对于 nivolumab（纳武利尤单抗）与 ipilimumab（伊匹木单抗），HR 为 0.65（99.5% CI，0.53–0.80；P < .001）。e.AE 在联合组中最高，需要仔细监测。纳武利尤单抗组 16.3% 的患者、易普利单抗组 27.3% 的患者和联合组 55% 的患者发生 3 至 4 级治疗相关 AE。治疗中止的最常见原因是两个单药治疗组的疾病进展——49% 的纳武单抗和 65% 的伊匹木单抗。联合组中最常见的停药原因是毒性（38%）。f.报告了四例与治疗相关的死亡，这些死亡归因于中性粒细胞减少症（纳武单抗组）、结肠穿孔（伊匹木单抗组）、肝坏死和自身免疫性心肌炎（伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗）。g.对 3 年时与 OS 相关的 PD-L1 表达水平的分析表明，单独的表达水平是 OS 预测性较差的生物标志物。二.黑色素瘤转移到大脑。在一项开放标签、多中心 II 期试验（ CheckMate 204 [NCT02320058]）[3]中，至少有一个可测量的、未经照射的脑转移的患者有资格接受系统性双重免疫治疗。[4][证据级别：3iiiDiv ] 不需要资格对于立即干预，在研究治疗的 14 天内没有神经系统体征或症状，并且没有使用糖皮质激素。患者之前可能接受过立体定向放射外科手术或切除多达三个脑转移瘤。不需要阳性 PD-L1 表达。治疗包括每 3 周一次 nivolumab（纳武利尤单抗） (1 mg/kg) 加 ipilimumab（伊匹木单抗） (3 mg/kg)，最多 4 剂，然后每 2 周一次 nivolumab（纳武利尤单抗） (3 mg/kg) 直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是研究者根据 RECIST 标准评估的颅内临床获益率，定义为 CR、PR 或疾病稳定至少 6 个月的患者百分比。美国共有 28 个研究中心招募了 101 名患者，其中 94 人的最短随访时间为 6 个月；关于该人口的数据报告如下。1.57% 的患者（95% CI，47-68）看到临床获益（在大脑中）；24 名患者（26%）有 CR，28 名患者（30%）有 PR，2 名患者（2%）有持续 6 个月或更长时间的稳定疾病。颅外病变患者的客观缓解率相似（50%），但获得 CR 的患者较少（7%）。2.亚组分析表明 PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性患者都有反应（20/94 患者的基线状态未知）。3.94 名患者的中位随访时间为 14 个月。颅内反应的中位时间为 2.3 个月（范围，1.1-10.8），颅外反应的时间为 2.1 个月（范围，1.1-15.0）。4.神经系统中最常见的任何级别的治疗相关 AE 是头痛（21 名患者 [22%]），其中 3 名患者（3%）有 3 级或 4 级头痛。其他 3 级或 4 级治疗相关的神经系统 AE 4 例为脑水肿（2 例 [2%]）、颅内出血（1 例 [1%]）、外周运动神经病变（1 例 [1%]）和晕厥（1 例 [1%]）。这些 AE 中的每一个都导致治疗中断，并且报告的一例周围运动神经病变是不可逆转的。研究者评估了 1 例死亡与研究治疗相关（5 级免疫相关心肌炎）。5.33 名患者 (35%) 记录了进展；17 名患者 (18%) 仅发生颅内进展，4 名患者 (4%) 仅发生颅外进展，12 名患者 (13%) 在颅内和颅外部位均有进展。参考资料：[1]Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 373 (1): 23-34, 2015.[2]Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 377 (14): 1345-1356, 2017.[3]An Investigational Immuno-therapy Study to Evaluate Safety and Effectiveness in Patients With Melanoma That Has Spread to the Brain, Treated With Nivolumab in Combination With Ipilimumab, Followed by Nivolumab by Itself[NCT02320058].[4]Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al.: Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. N Engl J Med 379 (8): 722-730, 2018.

不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：免疫疗法-检查点抑制剂-抗细胞毒性T淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4)（伊匹木单抗）。免疫疗法（CTLA-4（伊匹木单抗））治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据a.既往治疗患者：共有 676 名既往治疗、不可切除的 III 期或 IV 期疾病且 HLA-A*0201 阳性的患者进入三臂、多国、随机 (3:1:1)、双盲、双安慰剂试验。共有 403 名患者被随机分配接受ipilimumab（伊匹木单抗）（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂）和糖蛋白 100 (gp100) 肽疫苗。137 名患者接受了易普利姆玛（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂），136 名患者接受了 gp100 疫苗。患者按基线转移和之前接受或未接受 IL-2 治疗进行分层。82 名患者在基线时有脑转移。[ 1 ][证据级别：1iA ]1.单独接受ipilimumab（伊匹木单抗）的患者的中位 OS 为 10 个月，接受 ipilimumab（伊匹木单抗）和 gp100 疫苗的患者的中位 OS 为 10.1 个月，而单独接受疫苗的患者为 6.4 个月（单独 ipilimumab（伊匹木单抗）与单独 gp100 的 HR，0.66；P < . 003；伊匹木单抗加疫苗与单独 gp100 的 HR，0.68；P < .001）。2.1 年时的分析显示，在接受伊匹木单抗治疗的患者中，44% 接受伊匹木单抗治疗的患者和 45% 接受伊匹木单抗联合疫苗治疗的患者存活，而仅接受疫苗治疗的患者为 25%。3.接受伊匹木单抗治疗的患者中有 10% 至 15% 发生 3 级或 4 级 irAE。这些 irAE 最常包括腹泻或结肠炎，以及内分泌相关事件（例如，垂体炎症）。这些事件需要停止治疗并使用抗炎药物，例如皮质类固醇，或在 4 例病例中使用英夫利昔单抗（一种抗肿瘤坏死因子-α 抗体）。4.有 14 例与药物相关的死亡（2.1%），其中 7 例死亡与 irAE 相关。b.既往未经治疗的患者：一项多中心、国际试验将 502 名未经治疗的转移性疾病患者（允许辅助治疗）以 1:1 的比例随机分配接受伊匹木单抗（10 mg/kg）加达卡巴嗪（850 mg/m 2）或安慰剂加达卡巴嗪 (850 mg/m 2) 在第 1、4、7 和 10 周，随后每 3 周单独使用达卡巴嗪直至第 22 周。病情稳定或客观缓解且无剂量限制性毒性作用的患者此后每 12 周接受一次伊匹木单抗或安慰剂作为维持治疗。主要终点是生存。根据ECOG PS和转移阶段对患者进行分层。大约 70% 的患者 ECOG PS 为 0，其余患者的 ECOG PS 为 1。大约 55% 的患者患有 M1c 期疾病。[2][证据级别：1iA ]1.伊匹单抗-达卡巴嗪组的中位 OS 为 11.2 个月（95% CI，9.4-13.6），而安慰剂-达卡巴嗪组为 9.1 个月（95% CI，7.8-10.5）。伊匹单抗-达卡巴嗪组的估计生存率为 1 年 47.3%、2 年 28.5% 和 3 年 20.8%（HR死亡，0.72；P < .001）；在安慰剂-达卡巴嗪组中，1 年发生率为 36.3%，2 年为 17.9%，3 年为 12.2%。2.最常见的研究药物相关 AE 是那些归类为免疫相关的 AE。38.1% 的 Ipilimumab 加达卡巴嗪治疗患者出现 3 级或 4 级 irAE，而安慰剂加达卡巴嗪治疗的患者为 4.4%，最常见的事件是肝炎和小肠结肠炎。3.没有发生与药物有关的死亡。临床医生和患者应该意识到免疫介导的不良反应可能是严重的或致命的。早期识别和治疗，包括根据制造商提供的免疫介导的不良反应管理指南可能给予全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂是必要的。[3]参考资料：[1]Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363 (8): 711-23, 2010.[2]Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364 (26): 2517-26, 2011.[3]Yervoy (Ipilimumab): Serious and Fatal Immune-Mediated Adverse Reactions [Medication Guide]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb, 2011. Available online. Exit Disclaimer Last accessed January 12, 2021.

可切除Ⅲ期黑色素瘤一线治疗方案权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对可切除Ⅲ期黑色素瘤的一线治疗方案：辅助治疗-免疫疗法-检查点抑制剂（伊匹木单抗）。免疫疗法（伊匹木单抗）治疗可切除Ⅲ期黑色素瘤医学证据a.开放标签、三臂、北美组间试验E1609 (NCT01274338)[1]比较了两种剂量的伊匹木单抗与 HDI 作为高危黑色素瘤患者的辅助治疗。 [2] 共有 1,670 名切除疾病的患者（由美国癌症联合委员会第 7 版，作为 IIIB、IIIC、M1a 或 M1b 期）被随机分配（1:1:1）至伊匹木单抗3mg/kg (ipi3) 或伊匹木单抗10mg/kg (ipi10) 每 3 次每周 4 剂（诱导），然后每 12 周相同剂量 4 剂（维持），或 HDI 2000 万单位/m 2每天，每周 5 天，4 周（诱导），然后是 1000 万单位/m 2每天皮下注射，每周 3 天，持续 48 周（维护）。 [2][证据等级：1iiA ]。该试验设计有两个共同的主要终点，RFS 和 OS，通过分层分析评估 ipi3 与 HDI，然后是 ipi10 与 HDI。事件发生的时间比预期的要长，并且在数据截止日期对设计进行了修改以进行最终分析，中位随访时间为 57.4 个月（范围，0.03 个月-86.6 个月）。1.与 HDI 相比，Ipi3 显着改善了 OS（HR，0.78；95% 重复 CI，0.61-0.99；P = 0.044），但不是 RFS（HR，0.85；95% CI，0.66-1.09；P = .065）。2.与 HDI 相比，Ipi10 没有显着改善 OS 或 RFS（HR，0.88；95.6% CI，0.69-1.12 和探索性 HR，0.84；99.4% CI，0.65-1.09）。3.ipi3 后 69.7% 的患者、ipi10 后 51.6% 的患者和 HDI 后 86.2% 的患者使用了抢救治疗。ipi3 的毒性低于 ipi10；然而，两人都有与治疗相关的停药和死亡。1.ipi3 组与治疗相关的停药率为 34.9%，ipi10 组为 54.1%。2.ipi3 组有 3 例可能与治疗相关的死亡，ipi10 组有 5 例，HDI 组有 2 例。该研究得出结论，证据不再支持 HDI 作为高危黑色素瘤患者辅助治疗的作用。此外，与 HDI 相比，ipi3 提供优于 ipi10 的 OS 数据。ipilimumab（伊匹木单抗）作为辅助单一疗法的作用尚不清楚，因为 CheckMate 238 证明nivolumab（纳武利尤单抗）在改善 RFS 方面优于 ipi10，OS 数据仍在成熟中。b.在一项多国、随机、双盲试验 (EORTC 18071 [NCT00636168]) 中，已完全切除的 III 期黑色素瘤患者被随机分配 (1:1) 接受伊匹木单抗或安慰剂治疗。[3][证据水平: 1iiDii] 淋巴结转移大于 1 毫米、转移中、随机分组前 12 周以上发生切除、自身免疫性疾病、既往或同时接受免疫抑制治疗、既往黑色素瘤全身治疗以及 ECOG PS 评分大于 1 的患者为排除。ipilimumab（伊匹木单抗）的剂量为每 3 周 10 mg/kg，共 4 剂，然后每 3 个月一次，持续长达 3 年。主要终点是 RFS，定义为复发或死亡（无论原因如何），以先发生者为准，由独立审查委员会评估。1.共有 951 名患者入组（伊匹木单抗组 475 名患者，安慰剂组 476 名患者）。中位年龄为 51 岁，94% 的患者 PS 为 0。2.中位随访 2.7 年时，共有 528 例 RFS 事件：易普利姆玛组 234 例（49%；220 例复发，14 例死亡）和安慰剂组 294 例（62%；289 例复发，5 例死亡）。ipilimumab（伊匹木单抗）组的中位 RFS 为 26 个月（95% CI，19-39），而安慰剂组为 17 个月（95% CI，13-22）。HR 为 0.75（95% CI，0.64–0.90；P < .002）。易普利姆玛的效果在各亚组中是一致的。3.52% 的患者因 AE 停用 Ipilimumab（伊匹木单抗）。患者接受 ipilimumab（伊匹木单抗）的中位数为四剂；伊匹木单抗组 36% 的患者接受治疗超过 6 个月，26% 的患者接受治疗超过 1 年。五名患者死于药物相关事件：三名继发于结肠炎，一名患有心肌炎，一名死于格林-巴利综合征的多器官衰竭。最常见的 AE 本质上是胃肠道、肝脏和内分泌，包括皮疹、疲劳和头痛。在中位随访 5.3 年时进行了更新分析。 [4]1.接受伊匹木单抗治疗的患者的 5 年 RFS 率为 40.8%，接受安慰剂的患者为 30.3%（HR复发或死亡，0.76；95% CI，0.64–0.89；P < .001），中位 RFS 为接受伊匹木单抗治疗的患者为 27.6%，接受安慰剂的患者为 17.1%。2.接受 ipilimumab（伊匹木单抗）治疗的患者的 5 年 OS（次要终点）率为 65.4%，而接受安慰剂的患者为 54.4%（HR死亡，0.72；95.1% CI，0.58-0.88；P = .001）。该试验的数据 (EORTC 18071) 与安慰剂相比，测试了 10 mg/kg 的高剂量伊匹木单抗，作为批准伊匹木单抗辅助治疗的基础。随后的组间试验E1609（如上所述）证明低剂量（3 mg/kg）伊匹木单抗的结果更好，这也是批准用于转移性疾病的剂量。参考资料：[1]Ipilimumab or High-Dose Interferon Alfa-2b in Treating Patients with High-Risk Stage III-IV Melanoma That Has Been Removed by Surgery[NCT01274338].[2]Tarhini AA, Lee SJ, Hodi FS, et al.: Phase III Study of Adjuvant Ipilimumab (3 or 10 mg/kg) Versus High-Dose Interferon Alfa-2b for Resected High-Risk Melanoma: North American Intergroup E1609. J Clin Oncol 38 (6): 567-575, 2020. [3]Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (5): 522-30, 2015.[4]Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med 375 (19): 1845-1855, 2016. 

伊匹木单抗（Ipilimumab、Yervoy）伊匹木单抗（Ipilimumab、Yervoy）是百时美施贵宝公司研发的一种人类重组IgG1K免疫球蛋白，俗称Y药，于2011年3月25日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。Yervoy能够靶向结合细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），阻断 CTLA-4与 配体的相互作用，从而增加T细胞的活化和增殖， 实现抗肿瘤作用，是全球首个CTLA-4抑制剂。制剂与规格：注射液：50mg（10ml）/瓶适应证：本品联合纳武利尤单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。合理用药要点：1.本品的推荐剂量为1mg/kg，每6周一次，静脉输注30分钟，联合360mg纳武利尤单抗，每3周一次，或联合3mg/kg纳武利尤单抗，每2周一次，静脉输注30分钟，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性，或至24个月的患者没有疾病进展。2.已观察到非典型反应。对于临床稳定且有疾病进展初步证据的患者，建议继续使用本品联合纳武利尤单抗治疗，直至证实疾病进展。3.应在基线时和每剂本品给药之前评估肝功能和甲状腺功能。此外，在用本品治疗期间，必须评估免疫相关性不良反应的任何体征或症状（包括腹泻和结肠炎）。4.本品可不经稀释用于静脉输注，或者采用注射用氯化钠溶液（9mg/ml，0.9%）或注射用葡萄糖溶液（50mg/ml，5%）稀释浓度至1～4mg/ml后输注使用。本品不得以静脉推注或单次快速静脉注射给药。5.当与纳武利尤单抗联用时，应先输注纳武利尤单抗，之后同一天输注本品。每次输注需使用单独的输液袋和过滤器。6.伊匹木单抗联合纳武利尤单抗最常见的不良反应是皮疹、疲乏、腹泻、瘙痒、甲状腺功能减退和恶心。大多数不良反应为轻中度。7.出现4级或复发性3级不良反应，或者虽然进行治疗调整但仍持续存在的2级或3级不良反应时，应永久性停止本品与纳武利尤单抗联合治疗8.当本品与纳武利尤单抗联合给药时，若暂停任一药物，则应同时暂停另一药物。若在暂停后重新开始给药，则应根据个体患者的评估情况重新开始联合治疗或纳武利尤单抗单药治疗。9.美国FDA和欧盟EMA批准伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗晚期和转移性NSCLC，详见“纳武利尤单抗”合理用药要点第18条。{drug_67}{info_351}{info_328}{info_326}{info_324}参考资料：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml