阿来替尼 的用药指南

新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案美国国家癌症研究所 (NCI) 推荐对新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗方案：ALK抑制剂（Alectinib、艾乐替尼）。ALK抑制剂（Alectinib、艾乐替尼、阿来替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果a.在一项开放标签、随机、III期研究（ALEX试验[NCT02075840]）[1]中，303名既往未经治疗的晚期ALK重排NSCLC患者接受阿来替尼（艾乐替尼）（600毫克，每天两次）或克唑替尼（250毫克，每天两次）。[2]b.第二项开放标签、随机、III期试验（J-ALEX）招募了207名ALK抑制剂——未接受化疗或之前接受过一种化疗方案的ALK阳性NSCLC患者。患者按1:1的比例随机分配接受阿来替尼（300毫克，每日两次，这是日本批准的剂量，低于其他地方批准的600毫克，每日两次）和克唑替尼（250毫克，每日两次）。[3]对于既往未经治疗的晚期ALK重排NSCLC患者，艾乐替尼（阿来替尼）组的 PFS（无进展生存期）率显著高于克唑替尼组。ALK抑制剂（Alectinib、艾乐替尼、阿来替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评价指标a.在一项开放标签、随机、III期研究（ALEX试验[NCT02075840]）[1]试验：1.艾乐替尼组的 PFS（无进展生存期）率显著高于克唑替尼组。2.艾乐替尼 (12%) 的 CNS 进展事件发生率低于克唑替尼 (45%) 。b.开放标签、随机、III期试验（J-ALEX）试验：1.在第二次主要中期分析的数据截止时，独立数据监测委员会确定达到主要终点。艾乐替尼尚未达到中位 PFS（无进展生存期），但克唑替尼在 10.2 个月时达到了中位 PFS（无进展生存期）。ALK抑制剂（Alectinib、艾乐替尼、阿来替尼）治疗新诊断的 Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据a.在一项开放标签、随机、III期研究（ALEX试验[NCT02075840]）[1]中，303名既往未经治疗的晚期ALK重排NSCLC患者接受阿来替尼（艾乐替尼）（600毫克，每天两次）或克唑替尼（250毫克，每天两次）。[2]主要终点是研究者评估的PFS。1.艾乐替尼组的 PFS 率显著高于克唑替尼组；艾乐替尼组的 12 个月无事件生存率为 68.4%（95% CI，61.0%–75.9%），而克唑替尼组为 48.7%（95% CI，40.4%–56.9%）（HR，0.47 ；95% CI，0.34–0.65；P < .001)。艾乐替尼未达到中位 PFS。独立审查委员会评估的 PFS 的结果是一致的。[2][证据级别：1iiDiii ]2.艾乐替尼 (12%) 的 CNS 进展事件发生率低于克唑替尼 (45%) (HR, 0.16; 95% CI, 0.10–0.28; P <.001)。3.两组的缓解率相似，艾乐替尼组为 82.9%，而克唑替尼组为 75.5%（P = .09）。4.艾乐替尼（41%）的 3 至 5 级不良事件发生率低于克唑替尼（50%）。b.第二项开放标签、随机、III期试验（J-ALEX）招募了207名ALK抑制剂——未接受化疗或之前接受过一种化疗方案的ALK阳性NSCLC患者。患者按1:1的比例随机分配接受阿来替尼（300毫克，每日两次，这是日本批准的剂量，低于其他地方批准的600毫克，每日两次）和克唑替尼（250毫克，每日两次）。[3]主要终点是由独立审查委员会评估的PFS。1.在第二次主要中期分析的数据截止时，独立数据监测委员会确定达到主要终点（HR，0.34；99.7% CI，0.17-0.71；P <.0001）并建议立即发布数据。艾乐替尼尚未达到中位 PFS，但克唑替尼在 10.2 个月时达到了中位 PFS。2.与克唑替尼（52% 的发生率）相比，艾乐替尼（26% 的发生率）发生 3 级或 4 级不良事件的频率较低。总结：对于既往未经治疗的晚期ALK重排NSCLC患者，艾乐替尼（阿来替尼）组的 PFS（无进展生存期）率显著高于克唑替尼组。对于未接受化疗或之前接受过一种化疗方案的ALK阳性NSCLC患者，艾乐替尼尚未达到中位 PFS（无进展生存期）。参考资料：[1]A Study Comparing Alectinib With Crizotinib in Treatment-Naive Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Participants [NCT02075840].[2]Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al.: Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377 (9): 829-838, 2017.[3]Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al.: Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 390 (10089): 29-39, 2017.

进展性Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗方案权威美国国家癌症研究所 (NCI) 推荐进展性Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者二线治疗方案：靶向ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）之一线化疗后靶向ALK TKIs治疗（阿来替尼）。靶向ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）之一线化疗后靶向ALK TKIs治疗（阿来替尼）治疗进展性Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验结果一项 II 期开放标签试验 ( NCT01871805 )[1] 招募了 87名ALK易位IIIB/IV 期 NSCLC 患者，这些患者在克唑替尼治疗后疾病进展。 [2]中位DOR为 13.5 个月，估计的中位PFS为 8.1 个月。中枢神经系统总体缓解率为75%，其中 25% 的患者获得完全缓解，50% 的患者获得部分缓解。第二阶段的开放标签试验招募了 138 名ALK阳性 IIIB/IV 期 NSCLC 患者，这些患者在使用克唑替尼后疾病进展。[ 3 ]客观反应率为 50%，中位DOR为11.2个月，中位PFS为 8.9 个月。靶向ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）之一线化疗后靶向ALK TKIs治疗（阿来替尼）治疗进展性Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）评级指标a.一项 II 期开放标签试验 ( NCT01871805 )[1] ：1.中位DOR（缓解持续时间）为 13.5 个月，估计的中位PFS（无进展生存期）为 8.1 个月。b.第二阶段的开放标签试验招募了138名ALK阳性 IIIB/IV期NSCLC：1.客观反应率为 50%，中位DOR（缓解持续时间）为11.2个月。2.中位PFS（无进展生存期）为8.9个月。3.25% 至 33% 的患者发生主要为1级或2级的常见不良事件是便秘、疲劳和外周水肿。靶向ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）之一线化疗后靶向ALK TKIs治疗（阿来替尼）治疗进展性Ⅳ期、转移性和复发性非小细胞肺癌（NSCLC）医学证据a.一项 II 期开放标签试验 ( NCT01871805 )[1] 招募了 87名ALK易位IIIB/IV 期 NSCLC 患者，这些患者在克唑替尼治疗后疾病进展。 [2]1.主要终点是根据 RECIST（1.1 版）的客观反应。在对这项正在进行的研究进行主要终点分析时，48% 的患者（95% CI，36%–60%）确认部分缓解，32% 的患者通过盲法独立审查获得稳定的疾病。中位DOR为 13.5 个月（95% CI，6.7——不可估计）。估计的中位PFS为 8.1 个月（95% CI，6.2–12.6）。[ 2 ][证据级别：3iiiDiv ]2.16 名患者在基线时患有可测量的中枢神经系统疾病，其中 11 人曾接受过放射治疗。中枢神经系统总体缓解率为75%（95% CI，48%–93%），其中 25% 的患者获得完全缓解，50% 的患者获得部分缓解。3.最常见的副作用是严重程度为 1 级或 2 级；最常见的不良事件发生在 23% 至 36% 的患者中，是便秘、疲劳、肌痛和外周水肿。36% 的患者需要中断剂量，16% 的患者需要减少剂量。b.第二阶段的开放标签试验招募了138名ALK阳性 IIIB/IV期NSCLC患者，这些患者在使用克唑替尼后疾病进展。[ 3 ]1.主要终点是独立中央审查的客观反应率。客观反应率为 50%（95% CI，41%–59%）。中位DOR为11.2个月（95% CI，9.6–未达到）。中位PFS为 8.9 个月（95% CI，5.6–11.3）。[ 3 ][证据级别：3iiiDiv ]2.35名具有可测量CNS病变的患者的CNS客观缓解率为 57%（95% CI，39%–74%）。3.25% 至 33% 的患者发生主要为1级或2级的常见不良事件是便秘、疲劳和外周水肿。参考资料：[1]A Study of Alectinib (CH5424802 / RO5424802) in Participants With Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) [NCT01871805].[2]Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S, et al.: Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 17 (2): 234-42, 2016.[3]Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al.: Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. J Clin Oncol 34 (7): 661-8, 2016.

阿来替尼（Alectinib）阿来替尼（Alecensa）是罗氏公司研发的一种靶向ALK和RET的口服酪氨酸激酶小分子抑制剂（TKI），于2015年12月11日获得美国食品和药物管理局批准上市，是一款第二代小分子ALK抑制剂。制剂与规格：胶囊：150mg适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。合理用药要点：1.患者用药前必须获得经国家药品监督管理局批准的检测方法证实的ALK阳性结果。2.建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。3.推荐剂量为600mg，每天两次，随餐口服。如出现不良事件，应根据患者耐受性，以每次减量150mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量：450mg，每天两次。（2）第二次减量：300mg，每天两次；如果患者不能耐受300mg每天两次的给药剂量，应该永久停用。4.基线时应监测肝功能，包括ALT、AST和总胆红素，在最初治疗的3个月内每两周监测一次，之后定期进行监测。5.建议患者报告任何原因不明的肌痛、触痛或虚弱，评估肌酸磷酸激酶水平，在第一个月治疗期间每两周评估一次，随后在临床上根据患者报告的症状按需进行评估。6.确诊患有间质性肺炎/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗，如果没有发现其他间质性肺炎/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药。7.在服用阿来替尼时及治疗停止后至少7天内，应建议患者避免长时间阳光暴晒。此外，应建议患者使用防紫外线A（UVA）/紫外线B（UVB）的广谱防晒霜和润唇膏（SPF≥50），防止可能的晒伤。8.应根据临床指征监测心率和血压。如果发生无症状心动过缓，则无需调整剂量；如果患者发生症状性心动过缓或危及生命的事件，应对合并用药中已知引发心动过缓的药物（如降压药）进行评估，并依据说明书调整剂量。9.当阿来替尼与治疗指数狭窄的P-糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白底物（如地高辛、达比加群、甲氨蝶呤）合并用药时，建议进行适当的监测。10.阿来替尼与CYP3A诱导剂或抑制剂合并用药时无需调整剂量。{drug_74}{info_328}{info_326}{info_325}{info_331}参考资料：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml